来源:奇点网

免疫治疗可以说是肿瘤治疗的一场翻天覆地的革命,它改变了诸多癌种的治疗范式,但是并不是所有的患者都能够从免疫治疗中受益,而到底哪些患者敏感、哪些患者耐药,则需要寻找有效的生物标志物来预测。

关注免疫治疗的读者想必此时该会心一笑,这应该算个老大难问题了。PD-L1水平、肿瘤突变负荷(TMB)等等标志物已经有一些研究支持,但是至今我们还没有一个预测效果好、又方便测定的标志物。

近期,《自然医学》杂志背靠背发表了两项研究,提出了一种新的预测标志物,血浆白介素-8(IL-8)水平!两项研究分别回顾了有关PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的临床研究,分析了近3000名患者,发现基线IL-8水平与预后不良显著相关[1,2]!

进一步分析显示,高IL-8水平与更高的肿瘤嗜中性粒细胞/单核细胞浸润、更差的T细胞功能、更弱的抗原递呈有关。

一方面,IL-8水平可以作为免疫治疗受益人群的标记物;另一方面,以高IL-8表达作为靶点,开发新的治疗方法,或许是免疫检查点抑制剂耐药的一个关键破局点。

高IL-8水平与免疫抑制细胞肿瘤浸润、T细胞功能不良、患者预后更差有关高IL-8水平与免疫抑制细胞肿瘤浸润、T细胞功能不良、患者预后更差有关

IL-8是一种细胞因子,有CXCR1和CXCR2两个受体。IL-8由单核细胞、内皮细胞和各种上皮细胞产生,参与感染反应、炎症反应和癌症发生[3]。IL-8可以招募嗜中性粒细胞,刺激血管生成和肿瘤细胞的增殖,此前研究也有发现,较高的IL-8水平与肿瘤分级/分期更晚、肿瘤负荷更高有关[3,4]。

但是,IL-8与免疫治疗预后之间的关系,尚且还没有在大规模的临床研究中得到证实。

今天要介绍的第一项研究主要关注的是IL-8与PD-1抑制剂,也包括PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂的联合应用,总共纳入了4项3期临床研究,CheckMate 067(黑色素瘤)、CheckMate 017(鳞状非小细胞肺癌)、CheckMate 057(非鳞状非小细胞肺癌)和CheckMate 025(肾细胞癌),调查了1344名患者的血浆IL-8水平。

总的来说,有27.1%-34.3%的患者基线血浆IL-8水平≥23pg/ml,这部分患者明显总生存期更短。影响最严重的还要数在CheckMate 067研究中采用PD-1+CTLA-4双免疫治疗联合的黑色素瘤患者,高IL-8与低IL-8水平患者之间的生存风险比竟然超过3倍。

不过,IL-8与预后的负相关也不仅限于双免疫这一组,免疫治疗单药、双药、与mTOR抑制剂依维莫司联用或与化疗多西他赛联用,都表现出了这一相关性。

另外,分析结果显示IL-8水平和PD-L1表达相关性很低,可以认为IL-8对生存的影响是独立的。

高IL-8水平患者OS更短高IL-8水平患者OS更短

为了进一步评估IL-8的作用,研究者们还分析了血浆IL-8水平、肿瘤关键免疫转录物质的表达以及循环免疫细胞群之间的关系。血浆IL-8水平与肿瘤中CXCL8基因表达、嗜中性粒细胞/单核细胞计数呈正相关。肿瘤中IL-8的水平则与肿瘤中IFN-γ、T细胞浸润相关转录负相关。

这说明,IL-8存在对适应性免疫的抑制作用,影响抗原递呈和效应T细胞的抗肿瘤活性,肿瘤来源的IL-8还与免疫耐受髓样细胞浸润有关系。

红色表示正相关,蓝色表示负相关 大小表示相关性强弱红色表示正相关,蓝色表示负相关 大小表示相关性强弱

第二项研究关注的则是PD-L1抑制剂,纳入了3项临床研究:IMvigor 210(转移性尿路上皮癌,2期)、IMvigor 211(转移性尿路上皮癌,3期)、IMmotion 150(转移性肾细胞癌,2期)。研究分析了所有1445名患者的血浆IL-8,还进一步评估了肿瘤及外周血单核细胞的RNA表达。

与第一项研究结果类似,IL-8水平较高同样与较差的预后有关。另外,这项研究中有一个小小的新发现,虽然在统计学上没有显著差异,但是血浆IL-8水平对免疫治疗单药组的影响似乎比联合用药组更加明显。

高IL-8水平患者预后更差(局部)高IL-8水平患者预后更差(局部)

研究者进一步对5名响应免疫治疗的患者和5名耐药患者的外周血单核细胞亚群进行了RNA测序。

IL-8在髓细胞中表达更高,且与响应免疫治疗的患者相比,耐药患者体内产生IL-8的髓细胞和淋巴细胞比例更高,IL-8水平也更高。在IL-8高表达的髓细胞中,炎症基因表达更高,与抗原递呈相关的基因,比如人类白细胞抗原(HLA)和IFN-γ诱导基因都有所下调。

同样的,研究者也发现,IL-8也存在对T细胞功能的抑制。在低IL-8水平的患者中,CD8+T细胞活化标记表达水平更高。这表明高IL-8很可能导致对抗肿瘤免疫的抑制,而靶向IL-8则是破解免疫治疗耐药的一种潜在方法。

响应免疫治疗和耐药患者之间IL-8表达存在显著差异响应免疫治疗和耐药患者之间IL-8表达存在显著差异

总结一下,这两项研究提出,IL-8可能是免疫检查点抑制剂耐药的驱动因素。除了对直接执行抗肿瘤免疫的T细胞的影响之外,免疫抑制性髓细胞的浸润也是关键。

寻找免疫治疗预后标志物是长期以来科学家们的努力方向,血浆IL-8水平则为我们提供了一个新的可靠的、容易测量的选择。当然,这还需要前瞻性研究的进一步验证。

此外,这两项研究也提出了IL-8本身在免疫治疗中的关键角色。对IL-8作用的抑制,作为单独的抗肿瘤治疗,又或者作为免疫治疗的辅助,都是值得探索的,目前也已经有一些早期的研究正在进行了[5]。

希望免疫治疗越走越好。

本文作者 | 代丝雨

参考资料:

[1]https://www.nature.com/articles/s41591-020-0856-x

[2]https://www.nature.com/articles/s41591-020-0860-1

[3] Ha, H., Debnath, B. Neamati, N. Teranostics 7, 1543–1588 (2017).

[4] Alfaro, C. et al. Cancer Treat. Rev. 60, 24–31 (2017).

[5] Bilusic, M. et al. J. Immunother. Cancer 7, 1–8 (2019).

[6] https://www.nature.com/articles/s41591-020-0873-9