来源:药明康德

自从在多个国家用于新冠病毒疾病(COVID-19)患者的同情用药以来,氯喹/羟氯喹的表现始终受到热议。

4月末,《美国医学会杂志》子刊发表来自巴西的小样本临床试验,提示高剂量氯喹治疗COVID-19重症患者未能改善死亡率,且出现更多心律失常。随着更多证据积累,各大顶级医学期刊近期发表包括中国和欧美的多项研究,都得到了相似的结论:羟氯喹治疗COVID-19或许疗效不佳。

BMJ:中国16家医院随机对照试验结果

《英国医学杂志》(BMJ)今日最新发表了上海瑞金医院牵头、瑞金医院感染科谢青教授为通讯作者的随机对照试验结果。在中国16家COVID-19定点医院开展的临床试验表明:在轻中症患者中,服用羟氯喹没有比标准治疗加快病毒清除。作者团队指出,这是在中国首个评估羟氯喹治疗新冠病毒感染的随机对照试验。

截图来源:BMJ

截至2月29日,试验共纳入了150名确诊患者,其中2例为重症。患者随机分组接受标准治疗(80人),或标准治疗+羟氯喹(70人)。羟氯喹剂量为前3天1200 mg/天,随后800 mg/天,轻中症患者治疗2周,重症患者治疗3周。

患者从发病到随机分组接受治疗的平均间隔为16.6天。在试验治疗28天内,共有109名(73%)患者病毒核酸检测转阴,包括标准治疗组56人,羟氯喹组53人。经统计,标准治疗加羟氯喹组在治疗28天时病毒检测转阴的几率为85.4%,与标准治疗组的81.3%相似。两组病毒检测转阴的中位时间,或者在特定时间点(比如第4、7、10、14或21天)出现转阴的可能性也都没有明显差异。

在安全性方面,在80名最终未接受羟氯喹的人群中,不良事件发生率为9%(7/80)。在羟氯喹治疗者中,不良事件发生率多达30%(21/70),主要是胃肠道不良事件,另外2人报告了严重的不良事件。

试验中未观察到羟氯喹带来的心律不齐事件,研究团队表示可能是因为患者病情较轻或随访期较短,但医生仍应谨慎对待羟氯喹和阿奇霉素等药物的潜在心律失常风险。

研究团队认为,这些数据未能说明在标准治疗的基础上加用羟氯喹可加快病毒清除。考虑到接受羟氯喹的患者不良事件风险更高,研究结果不支持在轻中症患者中应用羟氯喹治疗。

BMJ:法国小规模观察性分析

BMJ同日发表的研究中,还有一项来自法国团队的观察性研究,对181名患者分析表明,不支持将羟氯喹用于需要氧气的COVID-19住院患者。

截图来源:BMJ

这项研究纳入了3月12日至3月31日期间法国4家医院内确诊、需要住院吸氧但无需重症监护的COVID-19患者。有84名患者在入院48小时内接受了羟氯喹治疗(600 mg/天),有8人在入院48小时后才接受羟氯喹,另外89人未用此药。用药方案主要取决于当地的医学共识以及临床医生的观点,在患者入院前已决定,不受患者因素影响。

统计分析显示:

21天未转至ICU的生存率,羟氯喹组为76%,对照组为75%;

21天未出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的生存率,羟氯喹组为69%,对照组为74%。

21天时的总生存率,羟氯喹组为89%,对照组为91%。

21天时,羟氯喹组和对照组可以撤除吸氧的比例分别为82%和76%。

羟氯喹组中有8人(10%)出现心电图异常,需要中断用药。

基于这些数据,研究团队认为,在需要住院吸氧的COVID-19患者中,羟氯喹未能减少患者转入ICU或死亡的风险。

NEJM 和 JAMA:两项美国大规模研究

来自美国的两项研究则带来了更大样本量的证据。

截图来源:New England Journal of Medicine

5月7日《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了纽约市一家大型医疗中心1376例COVID-19住院患者的数据(排除24小时内即插管、死亡或出院的情况)。

这些患者中,45.8%在就诊24小时内得到了治疗,85.9%在48小时内得到治疗。有811名患者(58.9%)接受了羟氯喹,首日两次600 mg,其后400 mg/天,中位用药时间5天,这些患者通常病情更重。在22.5天的中位随访期间,180名患者需要插管,其中66人死亡,另有166例未插管死亡。经统计分析,羟氯喹治疗与患者插管或死亡风险降低没有显著关联。

截图来源:JAMA

本周《美国医学会杂志》(JAMA)也发表了纽约州25家医院随机抽样共1438例确诊患者的回顾性队列研究,代表了纽约州都会区88.2%的COVID-19患者。所有患者的总体住院死亡率为20.3%。接受羟氯喹+阿奇霉素的患者死亡率为25.7%(189/735),接受羟氯喹的患者死亡率为19.9%(54/271),接受阿奇霉素的患者死亡率为10.0%(21/211)。

与未接受任何这两种药物治疗的患者相比,羟氯喹+阿奇霉素组死亡风险升高35%、羟氯喹组死亡风险升高8%,阿奇霉素组死亡风险降低44%,但均无统计学意义。换言之,无论是羟氯喹,还是阿奇霉素,或两者联用,都没有改善院内死亡率。然而,羟氯喹+阿奇霉素组的心电图异常风险翻了一倍多,升高113%;羟氯喹或阿奇霉素单药组的风险无显著变化。

小结

从现有研究来看,氯喹/羟氯喹治疗新冠病毒感染的有效性和安全性似乎都并不理想。至今我们还没有一款治疗新冠病毒疾病的特效疗法,但无论结果如何,候选药物在临床试验和高质量研究中的表现都值得了解。

正如JAMA社论文章指出,在缺乏治疗效果证据的情况下,我们尤其需要了解药物的安全性风险是否值得承担。目前,仍然还有设计良好的临床试验正在检验羟氯喹治疗COVID-19的相关效果。这些试验是否会带来更进一步的结果?我们将继续关注更多科学证据的揭晓。

参考资料

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[2] Matthieu Mahévas, et al., (2020). Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data. BMJ, DOI: 10.1136/bmj.m1844

[3] Joshua Geleris, et al., (2020).Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2012410

[4] Rosenberg ES, et al., (2020). Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State. JAMA, DOI:10.1001/jama.2020.8630

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[6] Further evidence does not support hydroxychloroquine for patients with COVID-19. Retrieved May 15, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-05/b-fed051420.php

注:本文旨在介绍医药健康研究进展,不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。