首次发现：肠菌竟能把抑癌p53掰成促癌p53！|肠道|癌症

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我们对抑癌基因P53和癌症之间关系的认知，又得升级了。

今天，以色列希伯来大学医学院Yinon Ben-Neriah领衔的研究团队，在《自然》杂志上发表了一项突破性研究成果。

他们发现两种常见的功能获得性促癌p53突变，实际上有很强的抑癌能力，甚至比正常p53更强，只不过在肠道微生物代谢产物没食子酸等的影响下，这两种突变型p53超强的抑癌能力被完全消除，最终导致肿瘤进展不受控制。

Ben-Neriah团队的这个发现不仅解释了为什么小肠癌很罕见，但结直肠癌却是人类因癌症死亡的主要原因；还证实了促癌基因突变其实有很强的可塑性，以及携带这些突变的细胞所处的微环境，决定了突变的真正功能。

论文截图

在医学界，有个问题一直困扰着医生们，那就是肠癌为什么好发于结直肠（占98%），而小肠癌却非常罕见（2%）。

Ben-Neriah团队也一直在思考这个问题，他们觉得可能是肠道微生物在背后捣鬼，因为相较而言，小肠肠道微生物少，而结直肠微生物非常丰富。

为了检验上述猜测，Ben-Neriah和他的同事将两个人类中最常见的p53突变（R175H和R273H，对应小鼠p53的R172H和R270H）引入小鼠肠道。我们都知道p53是重要的抑癌蛋白，由TP53基因编码，而p53的功能缺失突变以及功能获得突变，是癌症发生和进展的重要原因。

为了严谨起见，研究人员将p53突变引入到两种WNT驱动的肠癌小鼠模型中（ApcMin/+和Csnk1a1肠道诱导缺失）。结果让他们兴奋，因为非常好的再现了医生在临床上观察到的现象：p53突变的引入，在不同的肠段表现出截然相反的表型，结肠和回肠（远端肠道）上皮高度发育不良和增生，而十二指肠和空肠（近端肠道）则表现出正常的增生水平。

空肠（上）和回肠（下）受突变型p53的影响

进一步研究小鼠肠道的肿瘤形成特点之后，研究人员认为，突变型p53的促癌作用似乎在某些条件下被反转了。

这究竟是为什么呢？

在正常情况下，没有发生突变的p53蛋白是通过转录激活抗增殖和促凋亡基因（如：p21和Bax）发挥抑癌的作用，那Ben-Neriah团队引入的突变p53可能是重新获得了转录激活作用。

不过，研究结果推翻了这一猜想。因为与没有突变的p53相比，有R172H突变的p53与染色质的相互作用几乎完全被消除，根本没办法实现转录激活。基于这个数据，研究人员认为，突变p53在空肠中的肿瘤抑制作用不是基于转录激活。

在另一种ApcMin/+小鼠模型中，研究人员发现了一样的规律：p53 R172H突变的引入，导致结肠肿瘤发生增多，但减轻了近端肠道的肿瘤负担。

在另一个模式小鼠的空肠和结肠再现之前的研究成果

既然突变的p53抑癌作用与正常p53不一样，那么这背后的机制究竟是什么呢？

在后续的研究中，Ben-Neriah和他的同事发现，本研究引入的突变型p53能减少转录因子TCF4与染色质的结合，进而抑制WNT通路的激活，最后实现抑制肿瘤发生和生长的作用。

而且他们还通过将突变的p53转到腺瘤类器官中，研究了突变型p53的抑癌作用，结果显示突变型p53的抑癌效果远强于正常p53。

类器官研究证实了突变型p53超强的抑癌能力

此外，研究人员还发现，突变型p53在回肠中似乎也能发挥抑癌作用。这表明，是时候研究肠道微生物对p53功能的影响了。

最直接的办法就是用抗生素清除肠道微生物，而且这个操作效果非常显著。

研究人员注意到，只有转入突变型p53的小鼠受抗生素的影响：用抗生素之后，结肠和回肠中观察到的发育不良消失了，而且肠道的健康状态也变得更好了。

抗生素（ABX）对突变型p53表型的影响

从分子和细胞水平上看的话，使用抗生素之后，携带突变型p53的肠道细胞促癌的WNT通路激活减少，回肠和结肠中的细胞增殖减少。

以上数据表明，确实是肠道微生物将突变型p53的强力抑癌作用转换成了促癌作用。

那么肠道微生物又是如何做到的呢？

按照以往的经验，问题应该出现在肠道微生物的代谢产物上。

于是Ben-Neriah和他的同事对小鼠肠道微生物代谢产物做了筛选，并分成4大类：短链脂肪酸（丁酸盐和己酸盐等）、脂质衍生物（脱氧胆酸盐等）、异硫氰酸盐（sulforaphane等）和多酚类（尿石素B，鞣花酸和没食子酸等）。

然后分别用四类代谢产物处理携带突变型p53的肿瘤类器官，观察类器官形态、增殖能力，以及WNT通路活性的变化。

结果只有多酚类代谢产物有作用。进一步深入研究之后，将目标缩小到了没食子酸。

也就是说，只有没食子酸能提高携带突变p53类器官的增殖能力，和WNT通路的活性。更重要的是，没食子酸的这种能力是特异性的。而且，除去没食子酸4天之后，携带突变型p53的肿瘤类器官，就失去了增殖能力，形态恢复正常，WNT通路的活性也下降。

这说明，没食子酸的持续存在是消除突变型p53抑癌能力所必需的。

持续供应没食子酸（GA）和去除没食子酸对类器官形态的影响

随后研究人员在体内探索了没食子酸的分布，满是细菌的回肠果然比细菌稀少的空肠浓度高，这也间接证实了之前的发现。

据了解，目前已经在人体内发现两种能产生没食子酸的细菌，它俩是植物乳杆菌和枯草芽孢杆菌[6]。这两种细菌主要利用莽草酸脱氢酶（SDH）合成没食子酸。

研究人员还分析了小鼠空肠、回肠和结肠中SDH基因的丰度，也确实是空肠少，回肠和结肠多。

当研究人员用没食子酸喂食被抗生素处理过的突变型p53小鼠之后，突变型p53的抑癌活性就完全消失了，小鼠的回肠和结肠变得过度增生，出现丰富的高等级发育不良灶，WNT通路的基因在整个回肠和结肠中被高度激活。

总的来说，这个研究表明p53突变具有很强的可塑性，而且肠道微生物在塑造p53突变功能方面有重要作用。

“从科学上讲，这是一个新领域，”Ben-Neriah说，“微生物组对癌症突变影响的程度让我们吃惊，在某些情况下，甚至是完全改变了突变的性质。”

这个研究提示，那些结直肠癌高危人群可能要关注他们肠道菌群的变化，并且在吃没食子酸含量丰富的食物时，需要三思而行。