导语

时至今日,全世界依旧在新冠病毒大流行(pandemic)的阴影之下,超过3,000万人被确诊感染,近100万人失去了生命。与此同时,另一个“静默”的“疫病”(epidemic)在过去的几十年里不断的扩展、增长和发酵:2019年全世界有超过3500万人罹患此病,其中绝大多数是60岁以上的老人。虽然没有新冠病毒那样有感染性,但是它的影响遍及全球;也许没有新冠病毒那样致命,但是它对患病个体及其家庭、社区和国家的负面影响都是相当严重和深远的。

同时,在巨大投入下,全世界满心期待在新冠相关治疗和疫苗开发方面获得突破性进展;而在这个疾病领域,超过15年的不菲投入之后,成果依然寥寥、挑战依然异常艰巨。这个“疫病”就是阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD),而以它是导致老年失智症(Dementia)的主要原因。

在9月21日“世界阿尔茨海默病日”到来之际,本文将对全球阿尔茨海默病和以它为主因的老年失智症相关的监管政策、研发努力、未满足需求、投融资活动等方面进行了盘点和深入分析,希望能为早日找寻到解决方案尽一份力。

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第一部分:全球最新专门针对阿尔茨海默症新药研发的监管政策及其影响

最近10年,全球主要监管机构相继制定专门针对阿尔茨海默病(AD)的研制和发展的指南和其它政策。这也是这些机构为数不多的、为特定疾病领域采取的重要举措。这一方面是基于最近17年AD领域新药研发成果寥寥的现实(至今还没有任何一款改变疾病进程的新药获批,且2003年至今还没有创新药获批),另一方面也体现出这些机构在重要战略性疾病领域的更多的主动性、灵活性和监管趋同的意愿。这背后,世界性和地区性组织,包括世界卫生组织、G8以及G20,还有很多国家,包括法国、澳大利亚、日本、美国和英国,都在国家层面提出了针对AD疾病的战略(例如美国2011年颁布的《国家阿尔茨海默病项目法》)和阶段性目标:如在2025年前找到一种能预防和有效治疗AD的方法 (图表1)。

图表1:全球针对AD疾病和失智症最近10年的战略规划(部分列单,点击可见大图)

信息来源:以上各机构官方网站和相关期刊论文;药明康德内容制图信息来源:以上各机构官方网站和相关期刊论文;药明康德内容制图

这样的针对具体疾病领域的全球性的行动是绝无仅有的,同时也反映出这个领域正面临巨大的挑战。

这些专门针对AD新药研发的指南和其它政策包含了一系列核心举措。首先,监管机构与时俱进,参考了行业利益相关方的反馈和主要诊断标准的更新(图表2)。

图表2:当前阿尔茨海默病诊断方面细则的共识(点击可见大图)。最新的诊断标准加入了更多生物标志物(Biomarker)的理解和应用,也提出了生物标志物(包括诊断和进展标志物)和认知与功能测量协同使用上的建议。

信息来源:美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会(NIA-AA)2011年版和国际工作组织(IWG)2014年版;中国失智与认知障碍诊治指南(三): 失智的认知和功能评估 (2018);药明康德内容团队信息来源:美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会(NIA-AA)2011年版和国际工作组织(IWG)2014年版;中国失智与认知障碍诊治指南(三): 失智的认知和功能评估 (2018);药明康德内容团队

再者,监管机构对AD疾病的早期阶段给予了较多关注(图表3和4);并对AD疾病进程的阶段进行了细分,且提出了针对各个阶段的主要与次要临床终点(图表4)

图表3:全球已获批准上市和正在审核中的AD药物及其针对的疾病阶段(点击可见大图)。至今还没有任何一款改变疾病进程的新药获批,且2003年至今还没有创新药获批;同时,针对AD早期阶段的新药和疗法还是一块空白。

AD, Alzheimer’s Disease。 * Aducanumab:FDA审批中;GV-971:中国国家药品监督管理局(NMPA)于2019年对其有条件批准;在其它国家和地区,此款药正在临床试验当中(信息来源:Alzheimer’s Disease Medications Fact Sheet。 NIHH; Clinicaltrials.gov; 国际工作组IWG-2诊断标准; 药明康德内容团队)AD, Alzheimer’s Disease。 * Aducanumab:FDA审批中;GV-971:中国国家药品监督管理局(NMPA)于2019年对其有条件批准;在其它国家和地区,此款药正在临床试验当中(信息来源:Alzheimer’s Disease Medications Fact Sheet。 NIHH; Clinicaltrials.gov; 国际工作组IWG-2诊断标准; 药明康德内容团队)

图表4:欧美日监管机构对阿尔茨海默病(AD)新药研发的最新指南对比(点击可看大图)

FDA, Food and Drug Administration; EMA, European Medicines Agency #39;s; PMDA, Pharmaceuticals and Medical Devices Agency; MCI, Mild cognitive Impairment  *这里疾病阶段划分是根据FDA于2018年发布的针对AD的研发指南(详情见表5)。信息来源:以上各机构官方网站和相关期刊论文;药明康德内容团队FDA, Food and Drug Administration; EMA, European Medicines Agency #39;s; PMDA, Pharmaceuticals and Medical Devices Agency; MCI, Mild cognitive Impairment  *这里疾病阶段划分是根据FDA于2018年发布的针对AD的研发指南(详情见表5)。信息来源:以上各机构官方网站和相关期刊论文;药明康德内容团队

其次,监管机构在临床试验设计、临床终点设定等方面均保持了不同程度的灵活性(图表4,如美国FDA指南里提出的“有临床意义的益处”),也鼓励临床试验申办方与其及早沟通和合作。总体上,欧洲药品管理局的人用药品委员会(EMA/CHMP)在指南中提出更多(包括所有AD疾病阶段)、更详细的要求和建议,而FDA的指南则主要关注早期AD阶段(图表4)。特别的,FDA在早期阶段接受单一指标作为主要临床终点的可能,这一点与其以往坚持的双指标评估标准(例如认知+功能)不同(图表5和6)。FDA针对早期AD的新药研发,提出了可能的加速审评通道(图表5)

图表5:FDA针对早期阿尔茨海默病新药研发指南草案(2018年版)和IWG2(2014年版)以及NIA-AA(2011年版)诊断标准 (点击可见大图)。FDA在早期阶段接受单一指标作为主要临床终点的可能,这一点与其以往坚持的双指标评估标准(例如认知+功能)不同。同时,FDA针对早期AD的新药研发,提出了可能的加速审评通道。

NIA-AA, the US National Institute on Aging–Alzheimer’s Association; IWG, International Working Group; FDA, US Food and Drug Administration;  AD, Alzheimer’s Disease; MCI, Mild Cognitive Impairment  注:  白圈里黑色部分定性显示病理变化、认知改变或功能受损的程度;黑色部分越大,程度越深 信息来源:以上各机构官方网站和相关期刊论文;药明康德内容团队NIA-AA, the US National Institute on Aging–Alzheimer’s Association; IWG, International Working Group; FDA, US Food and Drug Administration;  AD, Alzheimer’s Disease; MCI, Mild Cognitive Impairment  注:  白圈里黑色部分定性显示病理变化、认知改变或功能受损的程度;黑色部分越大,程度越深 信息来源:以上各机构官方网站和相关期刊论文;药明康德内容团队

图表6:FDA针对早期AD的新药研发指南草案 2018版较2013年版的更新(点击可见大图)。其中有不少显著的变化,包括最新版提出的在早期阶段接受单一指标作为主要临床终点的可能性,以及获得加速审批资格的条件。

AD, Alzheimer’s Disease; CDR-SB, Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes; CDER, Center for Drug Evaluation and Research; CBER, Center for Biologics Evaluation and Research 信息来源:以上各机构官方网站和相关期刊论文;药明康德内容团队AD, Alzheimer’s Disease; CDR-SB, Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes; CDER, Center for Drug Evaluation and Research; CBER, Center for Biologics Evaluation and Research 信息来源:以上各机构官方网站和相关期刊论文;药明康德内容团队

对参与AD领域新药研发的各方,监管机构最新举措的意义包含以下几方面:


研发能力可以更多针对早期AD,特别是发现和识别确定新颖、令人信服的生物标志物以及认知评估方法;这些成果有可能说服监管机构给予完全批准或者加速批准。


在临床试验设计时需要注意对AD疾病进程的阶段的细分,针对不同阶段分别设定主次要临床终点;针对最早阶段(例如FDA提出的第一和第二阶段)的受试药品,有可能通过单一主要临床终点获得监管机构审批。


需要考虑受试的老年人群的特征,譬如这个人群对某些常服药品的药效学(pharmacodynamics)敏感性可能更高,而这些产品往往与试验产品经常同时服用。


要证明药品能够改变疾病病理进程(相比改善症状),面临挑战仍然巨大,包括临床设计的复杂性、对生物标志物的理解有限,以及监管机构要求的差异等。


在基于生物标志物的AD药物研发项目里,同时进行伴随诊断产品开发可能会对审批提供支持。


在AD新药研发过程里,临床试验申办方应当关注最新的科研进展,及早与监管机构进行沟通。


世界范围内AD诊断标准(用于临床试验和临床管理)和其它细则很可能会逐步趋同、统一,而对于针对临床前疾病阶段更是如此。目前,监管机构的最新指南仍然与主要AD诊断标准存在不同(如疾病阶段设定)且各自之间也存在诸多差异。但AD疾病带来挑战的现实严重性和在共同应对AD疾病挑战的切实意愿,很可能会推动和加快各国监管和政策上的趋同和统一。


监管机构可能会针对最新的诊断标准推出临床设计方面的更新指南,这一方面是由于科学研究领域不断取得的进展,另一方面业界利益攸关方在呼吁更加一致的标准和清晰的定义(如生物标志物的定义和疾病阶段及临床试验终点更明确的界定等等)。


针对临床前AD、可靠和灵敏的仪器设备的开发、确认和使用可能会是热点之一。这些仪器设备将被用于测量认知、功能、行为和神经精神学症状,也会有助于监管机构提供更具体和有效的标准和指南。