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美国食品药物管理局(FDA)于昨日正式批准了第一种新冠治疗药物:瑞德西韦。瑞德西韦目前可用于治疗年龄12岁、体重40千克以上的新冠患者。值得注意的是,就在上周,包括瑞德西韦在内的世界卫生组织(WHO)“团结试验”宣告失败,这项试验未能找到有效疗法。

FDA与WHO的结论存在分歧,其重要原因在于,根据美国国家过敏和传染性疾病研究所的临床试验结果,瑞德西韦很可能会缩短患者的康复时间,但对患者死亡率的改善并不显著。因此,这款药物或能帮到部分新冠患者,但还称不上救命“神药”。

本文来自微信公众号:环球科学(ID:huanqiukexue),作者:罗丁豪,头图来自:unsplash

瑞德西韦(Remdesivir)是目前新冠药物的最佳候选者之一。这是一种能干扰病毒复制的药物。根据美国国家过敏和传染性疾病研究所(NIAID)在四月末的一项有1062人参与的临床试验,瑞德西韦能缩短患者的康复时间。试验中,使用了瑞德西韦的患者平均需要11天就能康复,但对于使用安慰剂的患者来说,这个数字则是15。

NIAID的主任安东尼·福奇(Anthony Fauci)指出,虽然瑞德西韦只缩短了31%的康复时间,并非100%,但这项试验表明瑞德西韦的确能帮助人体抵御新冠病毒

福奇表示,相比于安慰剂组的患者,瑞德西韦组患者的死亡率也更低,但这个差异并不显著。然而,两组患者的康复时间有显著差异。这已经足够说服研究者们提前终止试验了——既然瑞德西韦表现出了显著疗效,试验人员就要保证安慰剂组的患者也能用上这种药。在四月末的一场新闻发布会中,福奇指出,瑞德西韦将成为新冠肺炎的一种标准疗法。

10月8日,就在新闻发布会的五个月之后,由NIAID资助的新冠肺炎自适应治疗试验(ACTT-1)小组在知名期刊《新英格兰医学杂志》上发表了瑞德西韦试验的最终报告。在最终报告中,研究者指出瑞德西韦组的康复时间平均为10天,而安慰剂组则是15天。虽然两组患者的死亡率仍然没有显著差别,但在康复时间上的显著差异(p < 0.001)说明,瑞德西韦确实能用于治疗新冠肺炎。在结论中,研究者表示这项研究的结论与之前许多小规模试验的结论相符。例如,中日友好医院的王辰教授在疫情早期发表于《柳叶刀》的研究(237名患者)表明,瑞德西韦能有效缩短新冠患者的康复时间;而8月发表于《美国医学会杂志》的研究则表明,服用瑞德西韦的患者,在接受治疗5天内症状改善的可能性更高。

相比于安慰剂,瑞德西韦能有效缩短新冠患者的康复时间。来源:Beigel et al., NEJM,翻译:罗丁豪

利兹大学的病毒学家斯蒂芬·格里芬(Stephen Griffin)表示,“大家的目光都聚焦在瑞德西韦身上了,因为这可能是我们目前最大的希望。” 

然而就在上周,世界卫生组织(WHO)的“团结试验”(Solidarity Trial)宣告失败(详见环球科学的上周报道)。在报告中,WHO指出,包括瑞德西韦在内的四种实验药物,都未能显著改善新冠患者的死亡率。这项涉及了全球400多家医院1.2万多名患者的临床试验表明,由FDA领导完成的新冠肺炎重症患者试验中,接受瑞德西韦疗法的患者死亡率约为11%,而安慰剂组的死亡率则是11.2%;而NIAID完成的试验则显示,使用瑞德西韦29天后,试验组的死亡率为11.4%,对照组为15.2%,但在统计学上不具备显著性差异。美国斯克利普斯研究所主任埃里克·托波尔(Eric Topol)说:“(瑞德西韦)明显没有满足人们一开始的期望”。瑞德西韦的“神药”征途,似乎在一瞬间功亏一篑。

瑞德西韦疗效疑云密布

关于瑞德西韦的这些矛盾信息让人们在过去几周内愈发焦躁。在寻找新冠疗法的早期路途上,规模较小、缺少对照组的临床试验十分常见。SVB Leerink医疗投资银行的分析师杰弗里·波格斯(Geoffrey Porges)说:“我真是烦透了这些无对照组的研究。有50%-60%的患者康复出院,自然是个好消息。但新冠肺炎患者本来就有较高的康复几率。”在没有对照组的试验中,科学家没法知道究竟是瑞德西韦立了功,还是患者自身的免疫机制成功抵御了新冠病毒。

而人们没有想到的是,即使如今出现了ACTT-1和团结试验这种规模较大、有对照组的临床试验,瑞德西韦的疗效仍然疑云满布:瑞德西韦很可能会缩短患者的康复时间,但它能不能改善患者的死亡率,依旧不得而知。

就在WHO公布团结试验的结果后,瑞德西韦的生产商吉列德(Gilead)发布了一项声明。在声明中,吉列德指出团结试验的结果“与其他临床试验不符”,且仍未经过“同行评审”,不足以成为“严谨的、建设性的科学讨论”中的论据。因此,吉列德拒绝接受这项结果。

吉列德 图片来源:Reuters

面对瑞德西韦疗效的不确定性,福奇表示,这让他想起了上世纪80年代初进行的艾滋病疗法试验。在这些试验中,齐多夫定(AZT)只表现出了一般的疗效——跟今天的瑞德西韦一样。然而,研究人员在齐多夫定的基础上继续发展更好的疗法,最终才成就了如今高效的艾滋病治疗方案。而FDA于昨天批准使用瑞德西韦治疗新冠肺炎的决定,无疑会为瑞德西韦研究增添不少推力。福奇相信,瑞德西韦的命运会与齐多夫定一样,前者将成为新冠肺炎的标准疗法。

即使有了瑞德西韦,还远远不够

在FDA通过了使用瑞德西韦疗法的决定后,首要的问题则是药物数量。早在NIAID的临床试验前夕,吉列德就已开始了瑞德西韦的大规模生产。报告显示,按照每位患者接受10天的瑞德西韦治疗来算,截至三月底,吉列德生产的瑞德西韦就已足够治疗3万名患者了。吉列德表示,通过进一步流水线化瑞德西韦的生产,并且积极寻找原材料的新来源,他们有希望在今年年末前生产出足够100万名患者使用的瑞德西韦。

即使我们拥有了足量的瑞德西韦,也还是不够。目前已知的瑞德西韦作用机制单一:瑞得西韦在体内的活性代谢产物为一种三磷酸腺苷类似物,主要通过干扰病毒RNA复制酶来抑制新冠病毒复制;另外,瑞德西韦的副作用为肝炎、低血压和脱水。因此长期来看,最好的结果是能开发出多种抗病毒药物,每一种的作用机理都不同。北卡罗来纳大学教堂山分校的病毒学家蒂莫西·希恩(Timothy Sheahan)已经开始和吉列德的研究者一同对瑞德西韦进行进一步研究。他指出,“抗病毒抗性(antiviral resistance)的潜在威胁是不容忽视的。如果我们要防范这种威胁,就不仅仅需要一线药物,还需要二、三、四、五线药物。”

然而,新型药物的开发并非一帆风顺。在疫情早期被寄予众望的氯喹(chloroquine)和羟氯喹(hydroxychloroquine)两种抗疟疾消炎药物,不仅在WHO的团结试验中没有表现出显著疗效,在6月的英国大型临床试验Recovery中,使用了羟氯喹的患者甚至比对照组的死亡率更高(羟氯喹组:25.7%,对照组:23.5%)

与羟氯喹相似,两种治疗艾滋病的药物,洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦(ritonavir)的混合,也并未表现出显著疗效。Recovery临床试验中,接受了洛匹那韦/利托那韦治疗的1596名患者,死亡率与3376名对照组患者并无显著差异。另一个备受期望的疗法,即β干扰素(interferon-β)疗法,在临床试验中同样表现不佳。

但是,研究者们仍然在寻找其他潜在的新冠药物,希恩就是其中一员。在一项发表于《科学·转化医学》的研究中,他的团队发现N4-羟基胞苷(NHC)能对抗包括新冠病毒在内的许多冠状病毒,这其中甚至包含了对瑞德西韦具有抗性的一类新冠病毒变体。再生元(Regeron)开发的抗体鸡尾酒疗法也备受瞩目。再生元团队发表于《科学》的论文表示,这种名为“REGN-COV2”的疗法在恒河猴和金仓鼠中的疗效显著;而9月29日发表的临床试验报告显示,REGN-COV2在未对新冠病毒产生有效免疫应答的患者中效果显著。

除此之外,其他非常有潜力的药物靶点也逐渐浮现。就在本周二,背靠背发表于《科学》的两篇论文指出,1型神经纤毛蛋白质(NRP-1)是新冠病毒入侵人体细胞的重要“帮凶”。如果抑制NRP-1和新冠病毒表面刺蛋白(Spike protein)的结合,那么新冠病毒入侵细胞的效率就会大幅降低。

但要想确定潜在疗法的效果,研究人员仍需要大量的临床试验。幸运的是,我们今天的努力和经验,不仅能在这次疫情中拯救生命,还能让我们在下次面对类似的困境时准备得更好。

本文来自微信公众号:环球科学(ID:huanqiukexue),作者:罗丁豪

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