挑战造物主的“科学极客”，差点就破解了人类基因组

本文来自微信公众号：科学大院（ID：kexuedayuan），作者：张旌，原文标题：《充满争议的“科学极客”：破解人类基因组，向造物主发出挑战》，题图来自：视觉中国

“0”和“1”组成的二进制语言，能够编码出各类电脑软件和手机程序；生命同样由一串“遗传密码”编写而成，只不过基本字符换成了四种不同的碱基（ATCG）。

在计算机领域，“极客”用来形容那些对计算机和网络技术有着狂热兴趣，并投入大量时间钻研的人，例如公众耳熟能详的史蒂夫·乔布斯（Steve Jobs），比尔·盖茨（Bill Gates）等。而在基因领域，也有类似“极客”的存在，其中最厉害的当属这位1946年出生于美国犹他州盐湖城的克雷格 · 文特尔（Craig Venter）博士。

对很多人来说，文特尔这个名字也许并没有那么熟悉，但他干过的事儿却是一件比一件轰动。

险些垄断人类基因组

1985年在美国能源部的会议上，科学家提出“人类基因组计划”（Human Genome Project），计划在2005年完成人类约2.5万个基因的测序工作，绘制出人类基因图谱，破译生命遗传密码。

人类基因组计划 logo  图片来源：美国能源部官网

事实上，这项计划最终提前2年便全部完成，甚至早在2001年就发表了人类基因组的工作草图。这项里程碑式成就加速完成的背后，不仅有来自于科学技术发展的助力，和美、英、德、法、日、中六国的共同努力，还有一部分原因在于文特尔的竞争和挑战。

早期在美国国立卫生研究院（NIH）工作时，文特尔就对基因测序着迷，打算使用一种名为 ESTs（expressed sequence tags）的技术，通过基因表达用的 mRNA 反转录生成 cDNA，进而测得人类脑中表达的基因，并申请专利，只不过他的这个计划遭到 NIH 的拒绝。

文特尔并不是一个会轻易放弃的人，尤其是在他痴迷的基因方面。人类基因组计划进度缓慢，到1997年，计划时间已过半，却只完成了3%的测序工作。文特尔看到一丝机会——如果他先于人类基因组计划完成测序工作，他依旧有机会申请人类基因相关的专利。

于是，文特尔在1998年创立了 Celera Genomics，声称要利用“shotgun sequencing”的方法（鸟枪法）在3年内完成人类基因组测序。这个方法会先将基因组打散成为多个短片段，然后分别测序，并通过不同片段之间重叠的部分，在计算机的帮助下拼接出完整的基因组序列。

Shotgun sequencing 原理图  图片来源：Commins, J et al., 2009

早在1995年，文特尔就利用“shotgun sequencing”抢在 NIH 前，破译了流感嗜血性杆菌（Haemophilus influenzae ）的遗传信息。但领衔人类基因组计划的 NIH 认为，人类基因组远比细菌要复杂，文特尔的方法并不能准确地胜任人类基因组测序的工作，所以在人类基因组计划中并没有采用。

不管是担心被“打脸”，还是害怕文特尔真的抢先完成测序，将人类基因组申请专利占为己有，人类基因组计划都加快了测序的进度，并在2000年3月由美国和英国联合发表声明：最终得到的人类基因组序列数据将对全世界免费公开。3个月后，时任美国总统克林顿在白宫宣布人类基因组工作草图的完成，其身边的两位科学家分别是 NIH 院长弗朗西斯·科林斯（Francis Collins）和文特尔。

来年2月15日，人类基因组计划在《自然》杂志发表人类基因组的测序报告；第二天，文特尔团队也在另一顶级杂志《科学》上公布其研究成果。

文特尔测得的人类基因组草图  图片来源：Science

尽管文特尔公然挑战公益性质的人类基因组计划，并自私自利地想要将人类基因专利占为己有的做法受到全世界的指责，但他在晚于人类基因组计划8年的情况下，与六国科学家几乎同时完成了整个基因组的测序工作，其在基因领域的造诣和贡献是不容忽视的，还有不少人称他为“人类基因组之父”。

通过测序获得基因信息以后，大胆的文特尔又做出了另一个震惊世界的举动——合成生命。

在争议中创造生命

2005年6月，文特尔创立 Synthetic Genomics，Inc.（SGI），并担任执行主席兼联席首席科学家，专注于使用合成基因组技术开发产品和解决方案，例如改造微生物以生产清洁能源和化学药品等。

但仅仅改造和工程化微生物，显然无法满足文特尔。

2006年10月，文特尔建立了非盈利的基因研究机构—— J. Craig Venter Institute（JCVI）。除了研究基因组医学、环境基因组分析、清洁能源、合成生物学、基因组学之外，JCVI 还研究基因组学的社会意义，涉及道德、法律和经济学。 

位于马里兰的J. Craig Venter Institute  图片来源：Photo by Volkan Yuksel

4年后，文特尔率领 JCVI 的研究团队对外宣布，他们成功创造了世界上首例人工合成的生命结构——化学合成修改过的“丝状支原体丝状亚种”（Mycoplasma mycoides）DNA，导入受体细菌（山羊支原体）中，经过生长、分裂后产生正常细胞和只含有人造基因组的细胞。在细胞之后的繁殖过程中，借助抗生素杀死正常细胞，筛选出“人造生命”。

文特尔为他创造的“人造生命结构”起名“辛西娅”（Synthia），意为“人造儿”，其基因组不仅包含约901个基因，还有4个被人为写入的“水印”，便于以后的追踪和识别：

1. 带有标点符号的字母表代码；

2. 46位杰出科学家的名字；

3. 三个引号；

4. 属于这个细胞的秘密电子邮箱。

随后，文特尔不断优化“辛西娅”，将其基因组及901个基因分成八个部分，在每个部分的开始和结尾添加了相同的DNA标签，这使得他们可以将这些部分作为独立的模块处理，易于重新组装。通过依次去除一个部分、删除一些 DNA，然后重新组装完整的基因组，并重新插入受体细胞，看看它是否能够产生活细胞。如果改变的基因组不可行，则缺少的基因对细胞来说是必要的。研究人员还通过插入转座子来破坏其功能，同样也可以评估微生物中基因的必要性。

Syn3.0 的基因功能  图片来源：picture by Thomas Shafee

通过这些方法，文特尔团队能够系统地删去具有非必须功能、或重复另一个基因功能的基因。在设计和测试了数百个构建体，并经历只有“辛西娅”一半大小的 Syn 2.0 的迭代之后，终于在2016年3月25日成功建立了Syn3.0。

Syn3.0 拥有任何活的生物体中，基因数量最少的（合成）基因组，仅包括473个生命活动所必需的最基本的基因。在剥离了所有不必要的基因以后，这种精简的、能够快速繁殖的细胞有望成为研究人员的宝贵工具，在此基础上可以加入想要实现的任何功能。

很显然，创造生命的做法过于超前，文特尔也因此饱受争议和质疑。但对他来说，来自公众的非议并不会妨碍他对基因和生命的探索。对基因痴狂的文特尔还希望从基因的角度解释更多问题，这其中还包括疾病。

探索基因与疾病的关系

于是乎在2013年，文特尔在美国加州圣地亚哥创立了 HLI（Human Longevity Inc），利用基因测序分析、临床成像和机器学习等技术提供定制化的个人健康信息。

不同于当时和人类基因组计划竞争时期，文特尔需要花费1亿美元，耗时9个月才能完成第一次人类基因组测序工作。如今的 HLI 只需要2000美金，就能够在15分钟内完成一组人类基因组测序。

DNA 测序   图片来源：unsplash

但仅仅是基因测序还不够，文特尔希望利用数据分析，进一步探索基因与人体、以及疾病之间的联系。目前 HLI 已经可以通过基因组数据，预测长相、身高、发色、体质指数等基本信息，甚至还能洞悉病变的血管、有缺陷的神经等身体状况。

只不过目前人类对于基因组的了解相对浅薄，还难以充分利用遗传信息的潜能，实现医学上的突破。例如文特尔自己基因组里一个名为 CETP（胆固醇酯转运蛋白）的基因存在有益突变，能够改善胆固醇水平，降低心脏病和心绞痛等疾病发作的风险，但医药公司针对该基因研发的降胆固醇药物，都没法发挥和突变类似的作用。这说明 CETP 背后还有更多不被了解的调控机制和秘密，基因远比人类已知的要复杂。

因此，文特尔和 HLI 的目标是为至少百万个基因组测序，并通过这些数据对比分析，去理解基因与疾病或药物反应之间的关系，并通过核磁共振成像（MRI）等技术建立遗传信息与人体之间更加紧密的联系，以找到预防和治疗心脏病、癌症等重大疾病的线索。

不仅如此，对基因抱有执念的文特尔希望在未来，每个人都能基于自己的基因组序列获得个性化的医疗护理，实现这家公司名称里的愿景——更加健康和长寿。当然，就现阶段而言，这个想法还是太贵了。

克雷格·文特尔  图片来源：TED

文特尔略显疯狂、激进的想法让他常常饱受质疑，但不可否认他在基因领域做出的重要贡献。而在各种褒贬以外，这位让人又爱又恨的“基因极客”对基因领域的进步，甚至全人类的发展都影响巨大，也应该被人们记住。

参考文献：

[1]Fleischmann, Robert D.; . . . Venter, J. Craig (July 28, 1995). "Whole-Genome Random Sequencing and Assembly of Haemophilus influenzaeRd". Science. 269 (5223): 496–512.

[2] Venter JC, et al. The sequence of the human genome. Science. 2001 Feb 16;291(5507):1304-51. 

[3]Commins, J., Toft, C., Fares, M. A. – "Computational Biology Methods and Their Application to the Comparative Genomics of Endocellular Symbiotic Bacteria of Insects." Biol. Procedures Online (2009). Accessed via SpringerImages.

[4] Craig Venter – Wikipedia.

[5] Venter, J. Craig (October 18, 2007). A Life Decoded: My Genome: My Life. New York, New York: Viking Adult. ISBN 978-0-670-06358-1. OCLC 165048736. editor Roger Highfield.

[6]Venter, J. Craig (October 17, 2013). Life at the Speed of Light: From the Double Helix to the Dawn of Digital Life. New York, New York: Viking Adult. ISBN 9780670025404. OCLC 834432832. editor Roger Highfield.

本文来自微信公众号：科学大院（ID：kexuedayuan），作者：张旌