文章来自微信公众号:造就(ID:xingshu100),作者:黄一成,头图来自:电影《重返二十岁》

大卫·辛克莱(David Sinclair)对衰老过程进行了20年的逆向工程。

作为哈佛医学院保罗·格伦中心(Paul F. Glenn Center)衰老生物学的联席主任,辛克莱和他的同事已经发现了细胞内几种关键的酶和化学反应。随着时间的推移,这些酶和反应会导致细胞“迷失自我”,从而使我们的身体更加容易患癌症、心脏病和痴呆症等疾病。

大卫·辛克莱和同事们

但是,如果衰老本身才是真正的疾病呢?

辛克莱说:“我想下这样一个定义:如果我们活得足够长,那么衰老就是我们所有人都会得的一种疾病。大多数医生接受过的训练,都认为衰老与疾病是分开的。但是在医学教科书中两者唯一的区别是:如果大多数人患有与年龄相关的疾病,我们称之为衰老;如果随着时间的推移,只有少数人出现了一些状况,我们就把这种状况称之为疾病。

在《时间规划局》中,奶奶、母亲和女儿都停留在25岁的样子

辛克莱属于日渐兴起的、相信衰老并非不可避免的“年龄科学家”(geroscientists,gero作为词根为“年龄”之意)群体。

我们曾经认为,衰老是一个自然过程,但年龄科学家认为,衰老是一种退行性疾病——一种无法治愈,但实际上可以减缓的疾病。随着对衰老的分子和细胞机制更深入的了解,我们可以延缓与年龄相关疾病的发病时间,使我们可以更长时间地保持健康。

衰老的本质

我们平常所看到的衰老,脸上有皱纹了,有雀斑、有老年斑了,这些都是表面上表现出来的。衰老的本质其实是从微小的基因层面上开始的。 

解放军117医院再生医学中心副主任陈霖的演讲《是什么让我们衰老?》

上面这张图左边显示的是人的染色体。一条一条的,是一对染色体在一起。在每条染色体的顶边,有一些亮点,这些亮点医学上称之为“端粒”。端粒是一个“帽子”,把染色体保护起来。如果这个“帽子”丢失了,染色体会不断地缩短,基因不断丢失。

这个过程,从基因学来说就是人类衰老的过程。可以看到,图片右边显示的是一个细胞,细胞中间绿色的是细胞核。如果它的端粒丢失,染色体会不断缩短,细胞核周围形成红色的“凋亡小体”。“凋亡小体”越来越多,细胞的形态随之发生变化。最终,细胞将出现一种异常的状态。整个过程叫做“细胞凋亡”,细胞程序性死亡。

这是一个典型的细胞衰老的过程。基因的衰老,最后体现在细胞的衰老上。 

细胞是组成人体的最基本单位。我们常说的皮肤细胞、心脏心肌细胞,胃肠也有胃肠黏膜细胞、消化细胞,脑子里是脑神经元细胞,骨髓有各种骨髓干细胞。

细胞衰老的过程

人体从单个细胞发展过来。同一种细胞聚集在一起形成组织,如肌肉组织、皮肤组织等。不同的组织在一起构成器官,我们的心脏是一个器官,我们的肺是一个器官。各种器官拼在一起,又形成一个系统。呼吸系统、消化系统、循环系统、泌尿系统、神经系统等等,各个系统组成一个完整的人。

所以衰老的整个过程,从基因发起,以细胞为最小单位衰老过来,最终达到人体的整体衰老。

我们只有四十年的“保质期”?

生育年龄一过,基因变异就不再是环境适应机制,而成了危险因素。

目前,研究人员对于彷徨变异的发生基础(彷徨变异指细小、但在数量上连续的性状变异),才刚刚开始有所了解。有的是因为在细胞复制过程中,有变异悄悄潜入了基因组。有的是因为分子发生改变,关闭或激活了某些基因。

在细胞核中,随机变异发生的位置事关重大,而这个位置也可能是偶然的。这就好比是老房子的建筑图纸——经过无数遍的翻阅、折拢,已经开始出现小小的裂缝。于是,“图纸”所编码的“房子”可能是完好无缺,也可能随时会坍塌,具体视折痕所在位置而定。

在动物完成基因传递后,自然选择就无暇去消灭那些多余的变异了。因为,进化意义上的“生存”这个词,是指基因的延续。

《为什么老天爷只给了人类四十年保质期?》

虽然变异和彷徨变异也有好处,能帮助生物体适应环境,但在年龄增长过程中,随着突变的累积,以及细胞的基因表达越来越不一致,问题就变得棘手起来。这些改变可能会导致所谓的“老年病”,包括癌症和退行性脑病。

在人的一生中,微不足道的偶然性突变渐渐潜入我们的身体。体细胞在分裂过程中,就会发生突变。每次分裂,新合成的DNA链中都会混入一批“异端”。参与DNA修复的基因通常能修复这些突变,但天长日久,总有一天修复基因本身也会出错。至于何时,全看运气。但有一点是确定的:时间越久,风险越高。这种差错一旦出现,此后新出现的突变就没人修复了。这些逐渐累积的突变中,可能会有一个影响到致癌基因,至于是什么时候,也全看运气。

最近的研究又显示,那些随机突变看似影响寥寥,但经过日积月累,也会变得难以约束。一些突变可能会改变基因的表达方式。利用目前最前沿的技术手段,细胞生物学家可以在单个细胞之内,分析基因表达方式的微小变异。结果显示,随着动物年龄的增长,基因完全相同的细胞,其基因表达方式似乎会逐渐产生差异。

正如达尔文所证明的,在生育年龄之前以及生育年龄期间,基因变异有助于生物体适应环境变化,并将基因传递给后代。而过了生育年龄,变异带来的益处就越来越少了。

说自然是个“冷酷的老板娘”一点儿也不为过。给我们留下最基本的指示之后,剩下的,唯有听天由命了。

新发现分子:显著提高细胞修复受损DNA能力

最近,辛克莱和来自哈佛医学院和新南威尔士大学的一组研究人员宣布发现一种分子,它能显著提高细胞修复受损DNA的能力。研究人员发表在《科学》杂志上的文章中,描述了一种叫做NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)的分子,这种分子能够阻断一种抑制人体自然修复DNA能力的蛋白质。

NAD+分子结构

随着年龄的增长,NAD+水平逐渐降低,导致DNA的损伤逐渐积累。辛克莱和他的团队假设,如果NAD+水平能够提高,也许损害可以扭转。

研究团队在一组NAD+水平较低的老年小鼠身上测试了他们的理论。在持续一周的时间里,老鼠摄入了与NMN(烟酰胺单核苷酸)混合的特殊血清,NMN是NAD+的前体物质,这种化合物足够小,可以穿过细胞膜。一旦进入小鼠的细胞,NMN与NMN分子相互结合,形成NAD+。

辛克莱说:“就短短一个星期的时间,当我们观察幼年小鼠和老年小鼠的组织时,我们甚至快要分不清它们的区别。”现在,辛克莱的团队正着手对NAD+进行人体试验,希望在未来五年内将药物推向市场。

年老小鼠和年轻小鼠

“我们在动物身上使用的技术减缓了衰老类疾病的出现,也可以认为它正在减缓衰老本身。由于更健康,动物的寿命会更长。”辛克莱说。“我们认为,在人体上也会发生同样的情况。如果我们能推迟重大疾病的发病,那么生命将延长,而且更健康。”

“抗衰老药”何时能上市?

不过,即使辛克莱的药物被证明能延缓人类与年龄相关疾病的发病,并有效地延长了人类的寿命,它也不会作为“抗衰老”药上市。也就是说,除非美国食品和药物管理局(FDA)承认衰老是一种可治疗的疾病。

FDA的批准范围是针对特定“适应症”或公认的医疗状况的药物。例如,立普妥(英文商品名为Lipitor,通用名为阿托伐他汀钙片)针对的是心血管疾病,阿普唑仑(Xanax)的适应症之一是焦虑症。虽然FDA会批准针对与年龄有关的疾病,如癌症、2型糖尿病和老年痴呆的药物,但它目前还不承认“衰老”是一种病症。

立普妥片

2015年6月,美国老龄研究联合会(AFAR)的一组科学家与FDA官员会面,提出一个雄心勃勃的建议。他们希望FDA批准一或两种适应症的药物,以测试某种单一药物在同时预防所有与年龄有关的主要疾病(癌症、心血管疾病、老年痴呆和2型糖尿病)方面的有效性。

AFAR科学主任、阿拉巴马大学伯明翰分校生物学系主任史蒂文·奥斯塔德(Steven Austad)和同事与FDA讨论的主要药物是每福敏(metfornin,二甲双胍),这是一种已被FDA批准的2型糖尿病的非专利药物。几十年来,每福敏已被全世界成千上万的患者服用,且几乎没有副作用。当研究人员对服用每福敏的人群进行研究时,发现他们出现认知障碍、癌症和心血管疾病的发病率低得惊人。换句话说,他们会活得更久。

与年龄有关的疾病

奥斯塔德说:“每福敏似乎是一种能够影响一个人年龄状况带来的多数症状的药物,它可能的效果包括改进线粒体功能、抑制自由基、保护DNA以及刺激mTOR信号通路(mTOR是一个重要的真核细胞信号,其稳定性影响T细胞中细胞因子的表达,参与免疫抑制,影响转录和蛋白质合成,调节细胞的生长、凋亡、自噬等)

向FDA提供的每福敏研究,被称为“老龄化靶向每福敏”(TAME),将在6年内跟踪3000名老年参与者,并收集与衰老相关的一系列详细疾病和健康数据。该研究估计将花费6600万美元。AFAR正在等待关于美国国立卫生研究院(NIH)拨款的回复,它们也已经找到了3500万美元的资助。

“我认为这可能是迄今为止在衰老研究中最令人兴奋的事情。无论试验结果如何,我都坚信这个事实。”奥斯塔德说。“如果实验结果证明我们是对的,那么这将改变健康产业的游戏规则。”

奥斯塔德设想有一天,老年人会像服用复合维生素一样服用每福敏。

“抗衰老药”的获批可能给普通人带来5到年10年额外的健康生活

“这有可能给普通人带来5年到10年额外的健康生活。”他说。“这是否会使人活得更久还有待观察。但即使它不能延长寿命,也将是一个很大的进步。因为对于普通人来说,额外的5年到10年的健康生活是有巨大意义的,人们不会再在生命走向终点前经历痛苦的几年。

没有衰老的世界

我们都会衰老,我们都会死亡,但人们正在进行一场更广泛的抗衰老运动,声势与日俱增。正如塔德·弗兰德(Tad Friend)在《纽约客》杂志最近一篇文章中绘声绘色描述的那样,数百万美元的风险资金已经被投入到长寿研究当中,其中一些前途光明,另一些则不然。PayPal的亿万富豪联合创始人彼得·泰尔(Peter Thiel)是该领域领先的融资人之一。

然而,即便这种延长人类生命的努力获得成功,仍然有一些问题需要解答。

如果我们开发出了抗衰老技术,谁能使用它们?在后衰老世界中,不平等现象会进一步加剧吗?还有,如果人类要活上200年、300年或500年,那所需的额外资源怎么办呢?全世界有70亿人,平均寿命在70岁左右(女性的平均寿命要比男性长3年~5年),这已经让地球不堪重负,我们正在食物、水和全球变暖方面面临着巨大压力。

“掌控可忽略衰老研究基金会”的生物学家兼首席科学官奥布雷·德格雷(Aubrey de Grey)认为,我们正处在“后衰老时代”,一个技术存在的世界,面临着一个选择:一方面,使用这些技术,地球会承载更多的人口;另一方面,让事情按照目前的趋势发展,那就涉及不使用能够让人们在老年阶段保持健康和长寿的技术。

扪心自问,你会在这两者之间做出什么选择?这是一个很简单的选择,人们只是不做这种选择而已。

文章来自微信公众号:造就(ID:xingshu100),作者:黄一成