病毒的故事

“病毒跟我们一样，是自然的一部分。在这么多年的共同生存中，它塑造了我们的免疫系统，甚至成了我们一些重要生理功能中不可或缺的一部分。”本文来自公众号：格致论道讲坛（ID：SELFtalks），作者：朱华晨（汕头大学、香港大学联合病毒学研究所副所长），题图来自：电影《新木乃伊》

说到病毒，绕不开的一定是新冠。

大家可以看到，2020年的这一场疫情，改变了我们每一个人的生活。

截止到8月23日，全世界有超过2300万人被感染，死亡人数已经突破了80万。

这些冷冰冰的数字，说的不仅仅是几千分之一、几万分之一的感染和死亡概率，它说的是血淋淋的悲剧，在过去的这八个月里，一再地重演。

当我们回顾历史，在过去的这一百年中，从1918年西班牙流感，到1957年、1968年、2009年，一直到今天，我们至少经历了五次大规模的全球性瘟疫大流行。

每一次流行，死亡的人数少则数十万，多则几千万，甚至上亿。所以我们看得到，病毒对我们生活的影响是非常巨大的。

病毒的结构

小小的一个病毒，它的直径不过是几百纳米而已，而且一旦离开了细胞，它就再也不能繁殖和复制自己。

但是，病毒虽然很小，实际上它却是非常成功的。

到目前为止，我们知道的所有有细胞的生物，大到人类、动物、植物，小到细菌、真菌，它们都有各自独特的病毒。

病毒小，它小到什么程度呢？

如果我们把一个病毒和一个气球相比，它们的直径差距大概是一千万倍。一千万倍这个概念，大概相当于我们拿一个气球，跟地球比大小。

病毒不仅很小，而且它的结构也非常地精简。

不管是什么结构的病毒，它必然具有两个基本结构：一个是核酸，就是它的基因组，基因组编码了病毒生命活动中所需要的所有遗传信息；另一个是蛋白质外壳，包裹在核酸外边。

病毒的蛋白质外壳跟人类相比，没有很大的不同，一样是常见的20种氨基酸排列组合而成。

病毒的基因组，实际上跟人类更是接近，就是由ATCG四个碱基构成。

病毒碰到什么样的宿主，就会使用什么样的细胞复制机制来达到繁殖自己的目的。

从这个意义上讲，核酸和蛋白，是我们人类、动物、病毒通用的生命的语言。

正是因为掌握了这种语言，所以病毒可以很轻易地劫持我们的细胞系统，利用细胞来表达和繁殖自己。

反过来，我们也可以利用病毒，让病毒为我们服务。

病毒的演化史

病毒这么成功，又这么精简，这么小的东西，它到底是从哪里来的呢？

在病毒的演化史上，一般我们有三种假说。

第一种假说，认为病毒是自起源的。即最早的时候，病毒不需要细胞，它是从最简单的无机生命世界里，一点一点地变化成今天这样子。

第二种假说，认为病毒的繁殖需要细胞，它有可能是细胞出现以后才演化出来的。

这里有一个可能性，即病毒可能是细胞中的一部分，由细胞里面的某一些具有独立自主复制能力的基本元件，通过重新打包、重新组装，把自己变成了一个独立的、有侵染性的病原体。

第三种假说，认为病毒和细胞，有一个非常远古的共同祖先，那时候病毒不是病毒，细胞也不是我们今天所说的细胞。

原始的病毒和原始的细胞，它们各自沿着自己独特的进化历程，平行地演化。

有一天病毒遇到了细胞，它们两个发现原来结合在一起还是不错的，病毒就入侵到细胞里，一个成为寄生者，另一个成为被寄生者。

实际上，这三种假说之间并不互相排斥，可能不同的演化和历史阶段，病毒会采用不同的策略和途径，去达成自己适应环境、适应细胞的目的。

新发传染性疾病的特点

当我们回望过去30年，实际上我们经历了许许多多、各种各样的新发传染性疾病，有禽流感、猪流感、SARS、MERS、新冠病毒，还有尼帕、亨德拉、埃博拉，以及寨卡、疯牛病等等。

这些新发传染性疾病相比较起来，它们有一些共同的特点。

首先是新，因为它新，所以我们大多数人身上是没有抗体的。另外，我们也没有疫苗，很难预测下一个新发传染病到底是什么。

第二个特点就是，这些新发传染性疾病都是来自于动物。

另外，我们留意到除了导致疯牛病的朊病毒外，其它都属于RNA病毒。

在我们赖以生活的生态圈中，我们每天都要跟很多动物发生接触，或者跟它们共同生活在同一个环境里。

有各种各样的家养动物、宠物、野生动物，有时候还会有蚊虫跨过不同的动物种类，跨界把病原体带到我们身上。

在过去这千百万年的共同进化中，实际上病毒已经和自己的宿主达成了良好的平衡，它们大多数情况下跟天然宿主是相安无事的。

可是，我们人类作为一个新的宿主，如果我们不小心或者意外地把自己暴露到病原环境中，或者接触到这些带着病毒的动物体，我们就有可能被感染上。

因为我们身上没有预存的免疫系统，或者是抗体。

另一方面，病原如果刚好具有了跨物种传播的能力，就有可能感染到人类，并且引发比较严重的公共卫生事件。

上面说到，这些新发传染病病原大部分属于RNA病毒，RNA病毒有什么特殊性呢？

RNA病毒这么容易引发新发传染病，其中一个原因是RNA病毒基因组非常小，复制很快，突变效率非常高。

对RNA病毒来讲，它的RNA聚合酶没有校正功能和保真功能，所以在复制过程中，每一次都会产生很多突变后代。

这些突变后代到不同环境、不同宿主里，很容易可以找到适应的环境，并且把这种适应的特征连续传代传下去。

另一方面，由于RNA病毒的突变率非常快，这导致了一个不好的结果，就是当我们好不容易找到一种药、一个疫苗或者一种抗体的时候，RNA病毒很容易通过突变，让自己获得耐药性，或者通过免疫逃逸跑出去。

我们人类基因组有30亿个碱基对，对RNA病毒来说，最大的是冠状病毒，它的基因组只有3万个碱基，3万个碱基跟人类比起来，就是十万分之一。

另外，目前为止我们所知道的世界上最小的RNA病毒是丁肝病毒。

丁肝病毒总共只有1600多个、将近1700个碱基。这1700个左右的碱基，编码的只有一种蛋白质，这种蛋白质能把自己继续打包成一大一小两个异构体。

在中间部位，蓝色这一圈就是大的蛋白和小的蛋白，组合起来包裹着中间的一团核酸。

更外围的这一圈，是病毒从细胞里面拿到的细胞表膜，还有其他病毒的一些蛋白。

所以病毒是一个非常精简、非常节约的生命形式，它可以尽最大能力地去利用好它在细胞里面能够拿到的资源。

亦敌亦友的病毒

我们每次提起“病毒”，能够联想到的总是又“病”又“毒”，好像特别地可怕。

大家肯定特别希望能把病毒除之而后快，对不对？

实际上，在进化过程中，真正聪明的病毒绝对不是那种，一来就把宿主搞得严重生病甚至死亡的病毒。

对于一个生命体来讲，最大的、本质的任务，就是要把自己复制保存下去，把自己的基因组最大程度地延续下去。

所以，从病毒的角度上来讲，把宿主弄死、弄残、弄病，这些都不符合它的基本利益，真正聪明的病毒一定是那种默默地潜伏在身体里面，默默地利用宿主，默默地从中得益的一些病毒。

我们每一个人身上带的微生物，可以多达100万亿个。假如一个人以100斤的体重来算，我们身上所带的细菌至少有一到三斤。

你可以想象到，我们人类或者其他动物，就像一个可以行走的微生物库一样，我们带着很多的病原体，每天在这里好好地生活着。

就像在我们的呼吸道里面，常年会有大概一百多种病毒寄居。这么多的病毒寄居在这里，它们到底对我们的身体有什么影响，它在那里干嘛？

大多数情况下，如果我们的免疫系统是正常的，我们跟病毒之间是相安无事的。

从另一方面来说，病毒这样的存在，也有可能对我们的身体有一定的好处。

比如说，我们知道细菌中有很多的益生菌，对身体是有好处的。

我也不排除病毒有一种可能性，当这些相对温和的病毒占据了你的身体的时候，实际上它对一些烈性病原体有排斥作用。

这些很温和、很轻微的病毒存在于身体里面，可以时不时刺激机体产生一定的免疫反应，这些免疫反应可以帮助你清除掉系统里面的病变细胞，甚至是肿瘤细胞。

所以应该说，病毒跟我们达成了一种平衡，可能对我们的身体是有好处的。

从进化的历史来讲，最成功的一个病毒，可能要算逆转录病毒了。

上面提到，人类基因组有30亿个碱基对，这其中有8%是来自病毒的，特别是来自于逆转录病毒。

所以可以说，在亿万年的进化里，这些病毒已经成为我们身体里的一部分。

比如说我们的免疫系统、生殖系统、神经调节，还有一些认知的功能，甚至是记忆的功能，都跟逆转录病毒调节，以及它们遗传给我们的这些基因有着或多或少的关系。

最有名的一个例子，可以看一下由逆转录病毒编码的合胞素蛋白。

合胞素蛋白存在于精子头部，当精子去寻找卵子的时候，合胞素蛋白能够帮助精子找到卵子，并且把它跟卵子上面的蛋白勾在一块，帮助精子和卵子之间发生细胞融合。

为什么叫合胞素？因为它可以促进两个细胞之间互相融合。

除了精卵结合，对于哺乳动物来讲，胎儿在妈妈肚子里的时候，要通过胎盘获得妈妈供给的营养、氧气。

但是，作为一个外来的机体，胎儿实际上没有受到母体免疫的攻击，这是为什么？

实际上，胎盘里存在很多逆转录病毒遗留下来的基因，这些基因中有一些可以帮助我们调节，而且阻止妈妈的免疫系统识别和攻击胎儿。

还有一些基因，就像刚才说的合胞素基因，可以促进细胞和细胞之间的融合，通过脐带和胎盘连接，并且更进一步跟妈妈的身体连在一起。

所以，就这个情况来讲，逆转录病毒塑造了哺乳动物，帮助了我们的进化。

接下来，看一下另一个自带光环的小病毒，它的名字叫腺病毒。

在它的细胞表面，我们看到的小小突起，是它识别细胞受体的一些小蛋白、小工具。

腺病毒是动物群体里非常常见的病毒，它比较温和。像我们人类，一辈子都要感染很多次腺病毒。

腺病毒通常感染的地方是呼吸道，还有消化道。特别是对儿童，经常引起一些感冒样的症状或者轻微拉肚子，或者连续几天的发烧。

实际上，因为我们时不时会感染这个病毒，所以它还是有一点讨厌的。

但是，最近几年里，这个病毒在生物界，它屡建奇功，大放异彩、大出风头。

因为腺病毒的基因组非常稳定，我们人类对它的了解、研究非常透彻。

所以我们知道它的基因组里面哪些基因是有用的，哪些基因是对我们有害的，哪些基因是可以被替代的。

我们可以通过基因工程把不好的基因拿掉，把好的基因留下来，把那些可有可无的替代掉，换成我们想要的目标蛋白进去。

大家最近应该都听说了很多陈薇院士和她的新冠疫苗的故事，她所用的新冠疫苗系统，就是利用腺病毒作为载体，在上面装载新冠病毒表面抗原，利用腺病毒做小工厂，帮助我们把新冠病毒的抗原表达出来，达到帮我们唤起免疫系统以及抗体反应的目的。

目前在基因治疗领域有四大当家花旦，腺病毒是里面的头牌。

我们可以把腺病毒基因换成能专门攻击肿瘤或者对付病变基因的一些产物，通过病毒感染，可以瞬时释放出一些对身体有用的药物，这些药物可以帮助我们精准实现治疗和纠正错误表达基因的功能。

就像刚才提到的腺病毒，在溶瘤病毒应用当中，它也是大放异彩的。

比如说，当我们给病毒装载上一个靶向肿瘤的基因时，或者专门杀灭肿瘤的基因时，腺病毒以及其他病毒都能被我们所用，变成一个专门定向肿瘤的“核导弹”。

在过去一百年里，由于弗莱明发现了抗生素，所以细菌对我们来说，不再是一个太大的问题。

最近几年由于抗生素滥用，以及细菌进化，现在耐药菌越来越多，甚至出现了各种各样的、抗生素对它没有抑制效果的超级细菌。

我们讲，敌人的敌人就是我们的朋友。

上面有提到，细菌也有它自己独特的病毒，专门感染细菌而不会感染其他动物、植物细胞的病毒，我们通常把它叫做噬菌体。

噬菌体实际上可以帮助我们，成为专门对付超级细菌或者其他有害细菌的大杀器。

讲到这里，大家是不是觉得，其实病毒看起来也没有那么讨厌，那么可怕了呢？

时刻做好应对病毒的准备

但是，所谓非我族类，其心必异。

作为病毒，还是不断往前演化的。如果我们不好好了解它、研究它，可能未来有一天，它们还会卷土重来，对我们造成比较严重的危害。

所以我们要时刻做好准备，研究透彻，搞清楚对方这些似敌非敌，似友非友的病原体。

下图是香港大学新发传染性疾病国家重点实验室的内景，最右边是进入生物安全三级实验室的大门，这个门是一个完全的气密门。

充气关闭的时候，即便你用水淹它，水也不能渗透到门里面去的，所以它非常密闭、非常安全。

生物安全实验室，基本设计理念就是全不锈钢打造的一个大盒子，盒子里面套着一个个小盒子，当你往里面走的时候空气是抽成负压的，所以空气只能从外边流到里面去，而不会逆向从里面流到外面来。

所有进入的空气都要经过层层过滤和消毒，释放出来的空气也要经过消毒和过滤，其他东西要通过高温高压、化学消毒、熏蒸才可以拿到外面来。

在日常工作中，我们首先会到各种各样可能有病毒存在的地方去搜寻病毒，监测病毒，看看最近病毒有没有发生什么异常变化。

如果我们发现有一些可疑的病毒，或者存在风险的病毒，我们会把它带回实验室，放在不同的动物模型里面，看看它的致病机理是什么样子的，还有为什么它会有更好的传播性或者致病性。

另外，我们也会通过各种现代的生物学技术，去开发疫苗、药物、单克隆抗体，所有这些都是为了让我们跟病毒更好地共存和互相应对。

讲完了病毒的故事，我应该说，病毒跟我们一样，是自然的一部分。

而且，在这么多年的共同生存中，它塑造了我们的免疫系统，甚至成了我们一些重要生理功能中不可或缺的一部分。

你不要看它简单，实际上它并不比我们低级，大家能一起进化到今天，就是大家都适应了我们各自的环境，大家都是进化历程中成功的幸存者。

我们说没有永久的敌人，也没有永久的朋友，关键是我们要怎样去了解清楚对方，并且利用对方、改造对方，使用好对方。

最后，我想说的是，病毒学其实是一个非常有意思的研究领域，除了我们搞生物的、搞医学的、搞化学的，实际上这个行当也需要很多搞物理、搞工程、搞数学、搞计算机的。

所以我很希望年轻一代能有更多的人加入我们，大家互相合作、互相沟通、互相协调，只有这样，我们才能更清楚了解我们的对手，并且改造好它、利用好它，达到互相平衡、共同发展的最终目标。

本文来自公众号：格致论道讲坛（ID：SELFtalks），作者：朱华晨（汕头大学、香港大学联合病毒学研究所副所长）