编者按：本文来自微信公众号“峰瑞资本”（ID:freesvc），作者：王一恺，36氪经授权发布。
2018 年底闹得沸沸扬扬的「贺建奎事件」把基因编辑（基因疗法的策略之一）带入了公众的视野。
自从 1953 年发现了 DNA 的双螺旋结构，我们对遗传学的认识达到了分子的层面。从基因层面治疗疾病，一直是科学家们的梦想。经历了上个世纪 90 年代的狂热和低谷，人类终于在 2012 年迎来了第一个获批上市的基因疗法药物 Glybera。从此，人类打开了基因疗法的大门。
从小分子、蛋白药物、核酸类药物再到基因疗法，各类药物是如何发挥作用的？他们有什么区别和特点？
为什么基因疗法如此强大却又充满争议？人类第一次有能力改写遗传密码，这是阿拉丁神灯，还是潘多拉魔盒？
本篇文章中，我们从药物发展简史和各类药物与人体的相互作用出发，去理解基因疗法的基础、现状与未来。
本文将就如下问题逐一展开：
1 药物发展简史：从小分子到基因疗法
1.1 各类药物以相应学科为基础
1.2 不同药物的尺寸和复杂性
2 各类药物的作用机制
2.1 「中心法则」和两大生物学过程
2.2 不同的药物作用在不同的「靶点」上
3 基因疗法有多强大？
3.1 SMA——群雄逐鹿，各显神通
3.2 从罕见病到常见病、从治疗到预防、从健康到增强
一样，进入正文前，分享三个结论：
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药物研发经历了从小分子、蛋白药物到核酸类药物，到今天已经开启了基因疗法时代。
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小分子和短肽、抗体类药物作用的「靶点」是蛋白质，调节蛋白的功能；核酸类药物作用的「靶点」是mRNA，调节蛋白的表达；基因疗法药物作用的「靶点」是DNA，不仅可以改变蛋白的表达，甚至还能够可遗传地修改蛋白的编码序列。
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基因疗法从因果关系强的罕见病做起，将会逐步拓展到多因素常见病的治疗和管理中。
希望能提供新的思考角度。峰瑞资本在持续关注基因治疗领域的创新，期待与创业团队、从业者与行业专家交流探讨。欢迎联系王一恺，他的邮箱是yikai@freesvc.com。
1、生命科学的探索与生物技术的发展，使得开发越来越复杂的药物成为现实
▍化学、分子生物学、遗传学的发展，与各种药物的相继登场
2019 年 6 月份，考古人员在帕米尔高原（Pamir Mountain）一处距今 2500 多年的古墓遺址中发现高浓度四氢大麻酚残留物。四氢大麻酚是大麻中最主要的精神活性物质，可以让人产生愉悦感和忘记痛苦，这是人类最早吸食大麻的直接证据。
除了大麻，在几千年漫长的与疾病抗争的过程中，人们发现许多植物都具有某些特定的功效，比如金鸡纳树皮可以治疗疟疾，柳树皮可以治疗感冒发烧。这些都是「小」分子药的雏形。随着自然科学的兴起，18 世纪末，人们已经可以把树皮中的一些成分分离出来，起到更好的效果。直到 19 世纪初，人们对物质的认识发展到分子和原子层面，于是化学这门学科就诞生了，也开启了小分子药物时代。
18 世纪末，爱德华·琴纳给儿童接种牛痘预防天花，免疫学作为一个学科正式诞生。1890 年，Behring 和北里用白喉外毒素免疫动物时发现了抗体。1953 年 DNA 双螺旋结构让人们对生命的理解达到分子层面。直到 20 世纪 70 年代，随着电子显微镜和基因重组技术的成熟，分子生物学获得了极大的促进和发展。1975 年，Kohler 和 Milstein 发明了杂交瘤技术，使得治疗性单克隆抗体的发现规模化，到 1997 年第一个单克隆抗体获批，大分子药（抗体）时代随之到来。随着反义寡核苷酸和 RNA 干扰技术的诞生，核酸类药物也登上了历史舞台。
从 1868 年瑞士医生米歇尔首先发现核酸，到 20 世纪 50 年代初威尔金斯和富兰克林采用 X-射线衍射技术分析 DNA 晶体，以及沃森和克里克发现了 DNA 双螺旋结构并提出分子生物学「中心法则」，再到 20 世纪七八十年代基因重组工程技术得到发展和病毒载体出现，人类对基因的认识和研究不断加深，基因治疗的技术体系初步具备。
1972 年，美国著名生物学家西奥多·弗里德曼等人在《科学》杂志上发表了一篇具有划时代意义的前瞻性评论《基因治疗能否用于人类遗传病？》，提出了基因治疗是否可以用于人类疾病治疗的问题。
从 1990 年首例基因疗法的临床试验治疗重症联合免疫缺陷病（SCID）开始，到 1999 年 18 岁美国男孩杰西·格尔辛格参与美国宾夕法尼亚大学基因治疗项目因多器官衰竭死亡，基因治疗的「希望肥皂泡」破裂，从此进入最黑暗和最艰难的一段时期。
经过 20 多年的不断探索，基因治疗终于迎来了第二个春天。2012 年，荷兰UniQure 公司的Glybera由欧盟审批通过，采用腺相关病毒（AAV）作为载体治疗脂蛋白脂肪酶缺乏引起的严重肌肉疾病。作为第一个正式获批的基因治疗药物，Glybera 的成功开启了基因治疗的新时代。
▍不同药物的尺寸和复杂性——与交通工具的类比
把分子到细胞按照尺寸大小排个序，最左边的是小分子，大概在几个纳米这个范围。大分子药物的尺寸比小分子大了 1-2 个数量级，达到 20 纳米左右。基因疗法目前使用最广泛的是腺相关病毒，大概和抗体的尺寸相当。其他类型的病毒载体一般都会更大一些，达到 100 纳米左右。跟我们人体的真核细胞相比，还是小 2-3 个数量级。这还都是在微观层面，需要借助显微镜才能观察和研究。而到了肉眼可见的层面，比如我们能看到的一个点，就已经比细胞大了约 100 倍。
让我们再用交通工具来作类比，试着理解不同药物的特点。小分子药就像自行车，它的制造和生产是最容易的。短肽类和和小核酸类药物就像汽车，重量增加了不少，也复杂了不少。大分子药（抗体）就像飞机，基因疗法使用的病毒载体就像火箭。
一般来说，越小的东西，它本身的复杂程度越低，这个容易理解。但在作用机制上和功能上，却会有不同的情况。
首先，每一种药物都有自己的适用场景，继续拿交通工具举例子，比如我们要去亲戚家串个门，骑个自行车估计是最方便快捷的，当然开车也行如果停车不是很麻烦的话，但是不可能坐飞机火箭吧。
其次，各类药物的作用机制不同，灵活性也不一样。比如，我们骑个自行车出去办事儿，可能有好几个目的地，可以很灵活的安排调整，真不想去了或者突然下雨了，回家就是了。但飞机、火箭目的地非常明确，一旦出发不能改变，除非返航迫降，那都是很大的事件了。
最后，结构上相对简单的小分子，安全性上却比不上抗体和基因疗法。比如我们都觉得坐飞机飞在天上不安全，实际上事故率飞机是最低的，是最安全的，自行车反倒可能是最不安全的。
做这个类比是想说，每种药物都有自己的特点和用武之地，不会因为出现了大分子抗体药和现在的基因疗法，小分子药就没有价值了或者可以被取代了。基因疗法虽然很热，但也无法取代抗体药或小分子药，只是作为一种新的治疗手段，确实可以解决小分子和抗体药物都很难解决的问题，就像只有火箭能把我们送出地球，去探索更为广阔的宇宙空间。这也是我们下面要讨论的问题。
2、从「中心法则」和生命两大过程来理解不同药物的作用机制
▍「中心法则」和两大生物学过程
要理解这个问题，我们先来重温一下现代生物学基础——「中心法则」。「中心法则」是佛朗西斯·克里克 1958 年时就提出的，1970 年他写了一篇文章，发表在《自然》杂志上。这个文章的核心就是一句话，「分子生物学的中心法则旨在详细说明连串信息的逐字传送。它指出遗传信息不能由蛋白质转移到蛋白质或核酸之中。」这句话非常拗口，其实就是在回答遗传信息是如何传递的这个问题。
克里克解释说，对于生物体中三类主要生物大分子：DNA、RNA 和蛋白质，有 9 种可能的传递顺序。法则将这些顺序分为三类，3 个一般性的传递（通常发生在大多数细胞中），3 个特殊传递（会发生，但只在一些特定条件下发生），3 个未知传递（可能不会发生）。
把这些复杂的关系，总结成下面的图，就是现在我们都很熟悉的中心法则。它诠释了生命的基础特征之一——遗传。这是生命能够稳定存在的基础。
生命实际上是非常复杂的。遗传信息经过翻译和修饰支撑起了生命体内形形色色的生物学过程，这里我们重点介绍其中两个重要的过程：信号转导和新陈代谢。
信号转导要解决生命与外界、生命自身的信号调控问题。从受精卵开始那一刻起，它怎么分化，怎么发育，如何感知和应对外界刺激、如何自我保护，以及到高等动物中出现了记忆、情感，再到衰老，都涉及到信号转导和调节。经过几亿年的进化，自然界创造出相当复杂却又十分精准的调控体系，让生命得以呈现出今天的状态、让人类得以成为一个物种。
代谢解决的是生命体与环境之间的物质和能量交换问题。生命是一个开放体系，它要维持正常运转，就需要不断地摄取物质、排出废物，就需要解决能量的产生、存储和使用等问题。
大家可能看到了一些比较简单的结构或者节点，它们都是小分子。因为我们生命的物质基础就是小分子，包括最简单的氧气、二氧化碳再到糖类、氨基酸和脂类。这些物质之间的转化，涉及到大量的酶（一类能催化化学反应的蛋白质）。这些酶和小分子之间的作用机制，就是我们平常说的生物化学的主要研究内容。
▍不同的药物作用在不同的「靶点」上
第一个问题，疾病的产生。有些疾病的原因是相对单一的，比如单基因遗传病；有些疾病的原因是相对复杂的，比如肿瘤或者代谢类疾病。
第二个问题，药物的目的就是来修正这些问题和缺陷，前提是对正常生命活动的干扰尽量小，否则可能出现副作用。如果药物带来的收益，抵不上它引起的副作用，专业领域我们会说它的治疗窗口不够，通俗一点可以认为这个药物得不偿失、没有太多价值。
小分子、短肽和大分子抗体药一般情况下，都是通过蛋白质起作用的。于是我们说，这类药物的「靶点」是蛋白质。前面提到的信号转导和代谢这两大功能，主要是由蛋白质主导完成的。所以可以概括地说，小分子、短肽和大分子抗体药是通过影响蛋白质的功能，去干预信号转导或者代谢等过程，从而实现治疗疾病的目的。我们习惯上把这些统称为靶向药。
虽然都是以蛋白质为靶点，那小分子和短肽/抗体药有什么区别呢？
第一、由于小分子可以自由穿过细胞膜这个特点，小分子作用的靶点可以在细胞内，但是抗体和短肽主要作用在细胞膜上的蛋白或者细胞外蛋白。
第二、小分子的作用靶点主要是蛋白，这些蛋白在正常生命活动中，通常也会涉及到跟体内天然存在的小分子之间的相互作用，比如代谢相关蛋白和小分子代谢物、GPCR 和小分子信号分子、激酶和小分子辅因子等。而抗体的作用靶点，通常涉及到配体-受体相互作用，也就是大家常听到的蛋白-蛋白相互作用。
从这两类药物的起源来考虑，就不难理解它们之间的差异了。最早有药物活性的小分子，比如前面提到的四氢大麻酚、奎宁、阿司匹林，本来就是一些物种的代谢产物。这些分子由蛋白质合成出来，去结合其他蛋白（可以是其他物种的）而起作用，使得该物种在进化上获得了一些优势。只是恰好在人体内，我们发现了它们的一些治疗作用和治疗窗口，因而被发展成药物。
前面提到抗体是人体免疫系统抵抗外来侵犯的武器，也是身体自我检查和纠错的机制。因为蛋白是暴露在细胞表面（包括细菌和病毒表面），最能够区分敌我和正常/异常的标志，所以就被免疫系统使用，通过抗体来识别和区分自体的、正常的蛋白，和那些入侵的、异常的蛋白，区分「自我」和「非我」。所以，抗体药物的主要靶点是膜蛋白和细胞外蛋白，主要识别模式是所谓的蛋白蛋白相互作用，又称为「表位识别」。这是整个免疫学的基础，也是抗体药的基础。
人体内，大概一共 1 万 9 千多种蛋白，目前发现大约 5000 多种蛋白（约占1/4）跟疾病相关。这其中目前已经获批的药物针对的靶点大概有近 700 种，潜在的可成药靶点大概有 1200 多种，另外还有 3 千多种疾病相关蛋白被称为「不可成药」。
这些蛋白主要是在细胞内，无法用抗体去作用；也没有已知的天然存在小分子跟它们有相互作用，这使得小分子药的开发也变得很困难。当然，「不可成药」这个定义加了引号，也就意味着只能说现在还有成药。随着小分子和抗体领域技术手段的提升，我们有越来越多的手段和工具去干预这些靶点，希望这个定义被推翻，或者至少定义下靶点数量越来越少。
让我们回到这个「中心法则」，前面讨论的小分子和抗体类药物的作用靶点是蛋白质，那么针对 RNA 的药物我们把它称为核酸类药物。这类药物之所以成为可能，是因为两个底层技术的突破，一个是 1978 年 Zamecnik 和 Stephenson 发现了寡义核苷酸，另一个是 1998 年 Fire 和 Mello 发现了所谓的 RNA 干扰。
有趣的是，ASO 第一篇文章发表 20 年之后，1998 年，第一个 ASO 药物获批；同样，RNA 干扰技术发现 20 年之后的 2018 年，第一个 RNAi 药物获批。大概经过 20 年时间，一个技术从发现到成功应用于临床，使得我们第一次能够把对生命的调节系统化扩展到 RNA 这个层面。
我们说小分子和抗体药物跟蛋白质结合以后，会影响蛋白的某些功能，比如信号转导或者催化活性，从而起到治疗作用。但是，这种功能上的调节，通常不会直接引起蛋白本身浓度的变化（实际情况复杂且存在特例，这里高度概括），而 RNA 药物的作用机制恰恰就是蛋白的表达量（或表达形式）本身。
简单来说，无论是单链的DNA或RNA（ASO），还是双链的dsRNA（RNAi），它们与靶向的 mRNA 结合之后，将 mRNA 直接降解掉，或者阻碍其翻译成蛋白，或者影响其拼接而表达不同形式的蛋白。无论如何，蛋白的表达量（或者表达形式）被改变了，这就是核酸类药物的作用机制。
从核酸类药物的发展史来看，两家代表性公司都在这个领域经历了多次起起伏伏，可以说经历了至少两轮 Hype Cycle。
第一次是 RNA 靶向技术本身在人体内的验证，第二次是递送手段的突破，使得临床上找到了更好的治疗窗口。特别是最近几个重量级药物获批，使基于这类平台技术的新药开发公司受到产业和投资界的追捧。有兴趣的读者可以去阅读相关报道和综述文章。
这里，我们还是回到各种药物手段的特点和区别，通过对比来理解核酸类药物的前景和局限。
前面说过，第一个 ASO 药物，是 1998 年获批的 Fomiversen，作为巨细胞病毒（CMV）视网膜炎的二线治疗药物。但由于高活性抗逆转录病毒疗法的发展，巨细胞病毒病例数量急剧下降，该药物在欧洲及美国分别于 2002 年及 2006 年退市。
这样的结果并不奇怪，因为本来抗病毒就是小分子最擅长的领域。但这并不妨碍核酸类药物在抗病毒领域的持续探索，无论是在 2003 年的非典，还是这次新冠，都有科学家在研究通过这项技术抑制病毒，这是后话。
另一个有名的 RNAi 药物，Bevasiranib，靶向 VEGF 的 mRNA，用于治疗老年性黄斑变性（AMD）。2008 年完成了三期临床试验，却在 2009 年停止开发。
为什么会这样？因为 VEGF 是个生长因子，它和受体 VEGFR 结合促进血管生成，而阻断这个作用最适合的药物手段是抗体。2006 年，Genentech 的 Lucentis 成功获批，迅速成为金标准，Bevasiranib 只能黯然离场。
2018 年对于核酸类药物都是极其重要的一年，FDA 先后批准了两款针对遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）的核酸类药物。一个是 Ionis 公司开发的 ASO 药物 Tegsedi，另一个是 Alnylam 公司研制的 Onpattro，而后者是获批上市的第一款 RNAi 药物。
hATTR 是一种罕见的进展性、系统性、致死性遗传性神经疾病，是由于 TTR 淀粉样蛋白异常形成和聚集并沉积在全身多个器官和组织所导致的。
Tegsedi 和 Onpattro 的治疗都可以大大降低 TTR 蛋白水平，并使患者在神经病变和生活质量方面获得实质性改善。预期这两款药物会在定价、使用便利性、真实世界疗效和包括营销方面激烈对决，但无论结果如何，它们的成功获批无疑给行业带来了巨大的热情和希望，因为这才是核酸类药物最擅长的应用场景。
从能解决的问题上来说，核酸类药物有着不同于小分子和抗体药物的特长。但是从药物研发的角度来说，核酸类药物要冲破重重阻碍，才能真正发挥作用，这比小分子和抗体要复杂很多。
首先，不像小分子和抗体，核酸类药物在血液中不仅稳定性很差，还有免疫原性等问题。
其次，核酸类药物表面带有许多负电荷，没有穿过细胞膜的能力，但它的作用靶点是 mRNA，也就是必须要进入细胞质内才能发挥作用。因此，核酸类药物的细胞内递送是个巨大挑战。
最后，核酸类药物的大规模生产和质控比抗体药物复杂，比小分子药物复杂得多，这也限制了其大规模研发和探索。这也就解释了为什么核酸类药物的发展，经历了多次 Hype Cycle，才达到今天这样的水平。
经历了这次新冠疫情，想必大家都对 mRNA 疫苗和 Moderna 公司不再陌生。作为美国生物医药领域 IPO 市值最高的独角兽公司，Moderna 公司的发迹史充满传奇，非常有趣，建议大家去读一读。前面提到的开发核酸类药物的公司，以 mRNA 作为靶点，然而近些年涌现出来的包括 Moderna 在内的一些公司，选择把 mRNA 本身作为药物来治疗疾病。
Moderna 公司其实已经在开发针对 CMV 和流感病毒的 mRNA 疫苗，只是这次突如其来的疫情，引发了人们对这个方向的极大关注，尽管其实到目前为止还没有一款 mRNA 疫苗真正获批用于传染病预防。针对此次新冠，Moderna 公司更是跳过了临床前的动物实验验证，直接开始将疫苗应用于人体。我们暂且不评论这么做的伦理问题和疫苗最终是否有效，对于 Moderna 公司来说，这是一次商业上的成功，对整个 mRNA 领域来说，这也是一次难得的促进和宣传。
关于 Moderna 公司产品管线，这里我们多说两句。请看这张图，来自于公司去年的一次投资人关系会议上的宣讲材料。这个产品管线布局的策略和思路非常有意思，值得所有新型治疗手段的研发者参考。
坐标系的纵轴叫「生物学上的风险」，横轴是「技术的风险」。用通俗的话来说，纵轴越靠上，意味着生物学上的因果关系越不确定，也就是到底能不能治疗疾病不好说，当然风险越大。横轴越靠右，意味着技术上实现起来越困难，要解决的问题越多，挑战越大，当然风险也越高。
Moderna 公司自己的产品管线怎么布局呢？
首先，肯定是选择生物学和技术上风险都小的方向，这就是针对 CMV、流感和新馆的预防性疫苗。
其次，它选择了技术上有挑战但是生物上因果关系强的遗传病。可以这么理解，由于生物层面的因果关系比较明确，如果临床结果不好，只要去解决技术问题就可以了，而技术问题是相对容易解释和改进提升的。
最后，当然是那些技术上风险较大（虽然可能不是最大），但生物上不确定性特别强的方向，比如肿瘤疫苗以及和肿瘤免疫相关的细胞因子疗法。
与之前提到的那些治疗领域相比，这些方向如果取得突破，有着巨大的市场和丰厚的回报，但面临着两方面的不确定性和风险，所以选择和大公司共同开发，风险共担、收益共享。Moderna 之所以能成为史上最成功独角兽，从技术壁垒到战略方向，还是有不少值得学习的地方。
这里引出了的两个概念，即「生物上的风险」和「技术上的风险」，为我们下面要讨论的基因疗法提供了一个非常重要的分析框架。
让我们再回到「中心法则」。自从发现了 DNA 是我们的遗传信息的核心载体，改变 DNA 的尝试就从来没有停止过。
说起基因疗法，不能不提起James Wilson。1999年9月17日，Jesse Gelsinger 在宾夕法尼亚大学 James Wilson 实验室接受了大剂量携带校正基因的腺病毒（Ad），以治疗罕见的代谢性肝病——鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症。治疗 4 天后，Jesse 由于强烈的免疫反应导致多器官衰竭和大脑死亡。James 被剥夺了头衔，他领导的基因治疗中心被解散，他被禁止在 2010 年之前进行任何临床试验。
James 缩小了实验室的规模，把精力放在寻找更安全的病毒上。他们的工作促使了新型腺相关病毒（AAV）的发现和传播，包括最近批准的基因疗法 Zolgensma 中使用的 AAV9。
2015 年 9 月 17 日，杰西去世 16 周年纪念日，基于新的 AAV 载体创办的生物技术公司 Regenxbio 在纳斯达克上市。根据宾大的最新统计，约有 42 家公司正在使用属于威尔逊专利的 AAV，涵盖近 100 个药物开发项目。基因治疗从低谷走向巅峰，而 James 见证了这一切。
回到前面的分析框架，基因疗法从技术上说最大的风险在于药物的递送。比核酸类药物的要求更高，基因治疗药物需要在细胞核内才能发挥作用，因为基因本身是在细胞核内的。所以，早期和目前流行的基因治疗药物，都选择用病毒作为药物递送的载体。99 年发生在 Jesse 身上的悲剧，跟使用了腺病毒这个病毒载体直接相关。前面分析过，核酸类药物的递送、生产都已经是挺大挑战了，更不要说使用活的有感染能力的活病毒作为载体。
幸运的是，人们很快发现了腺相关病毒（AAV）可以作为这样的递送载体，将药物高效递送进入细胞核发挥作用，同时安全可控，对人体带来的风险和副作用较小。截至 2018 年底，约有 145 项使用 AAV 进行基因治疗的临床实验，针对的器官主要是眼睛、肌肉、肝脏和神经系统。当然绝大部分适应症都是单基因异常造成的遗传性疾病或者罕见疾病。但随着技术上的风险和不确定性被逐渐降低，基因疗法会很快拓展到像 AMD、帕金森氏症等常见疾病中。
基因疗法大体上可以分为四个方向，分别是基因替代、基因添加、基因沉默、基因编辑。
1）基因替代（gene replacement）
该策略旨在提供基因产物以补偿功能丧失突变。基因替代适用于治疗隐性单基因疾病，并且已经获得了最大的临床成功，如已上市的 Glybera 和 Luxturna。
2）基因添加（gene addition）
除了单基因疾病外，rAAV 介导的基因治疗还有可能通过基因添加，来解决复杂的遗传疾病和后天性疾病，如心力衰竭和传染病。此外，还可通过 rAAV 递送抗体，比如肌肉细胞被转导后，可以转化为生物工厂，产生治疗性抗体并分泌到血流中。
3）基因沉默（gene silencing）
与基因替代相反，基因沉默主要解决由毒性增加的突变引起的单基因疾病。目前是用 rAAV 递送 RNAi 的策略实现基因沉默。然而，与核酸类药物（siRNA和ASO）相比，基于 rAAV 的 RNAi 疗法大多处于临床前开发阶段。近日，uniQure 公司针对亨廷顿病的 AMT-031 IND 申请获 FDA 批准。
4）基因编辑（gene editing）
rAAV 可以用来递送 CRISPR 相关（Cas）蛋白，直接修复人类疾病的相关突变。
关于基因疗法的具体进展，有兴趣的读者可以去阅读相关报道或者综述。我们这里还是通过两个例子，来理解基因疗法的特点、局限和前景，以及为什么基因疗法引起了全社会如此规模的关注和探讨。
3、基因疗法有多强大？手握「上 帝的手术刀」，我们可以干预遗传这一自然法则了吗？
▍SMA——群雄逐鹿，各显神通
SMA 是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，由于缺乏功能性 SMN1 基因，SMA导致运动神经元的快速和不可逆丧失，影响肌肉功能，包括呼吸、吞咽和基本运动。SMA 是 2 岁以下婴幼儿群体中的头号遗传病杀手，其中 1 型 SMA 是最常见的类型，约占所有病例的 60%。如果不进行治疗，90% 以上的患者在 2 岁时会死亡或需要永久性通气。
2016 年底，FDA 批准了 Ionis 公司开发的第一款 SMA 治疗药物 Spinraza。Spinraza 是一种反义寡核苷酸（ASO），通过鞘内注射（intrathecal injection）给药，将药物直接递送至脊髓周围的脑脊液（CSF）中。Spinraza 旨在改变 SMN2 前信使 RNA（pre-mRNA）的剪接，以增加全功能性 SMN 蛋白的生产，在 SMA 患者中，SMN 蛋白水平不足导致脊髓运动神经元功能退化。在临床研究中，Spinraza 治疗显著提高了 SMA 患者的运动机能。
2019 年 5 月，以 James Wilson 组开发的 AAV9 作为载体的 Zolgensma，获得美国 FDA 批准上市，成为全球首个治疗 SMA 的基因疗法。该药是一种一次性基因疗法，旨在通过替代缺失或不起作用的 SMN1 基因的功能，来解决SMA 疾病的基因根源。在单次静脉输注（IV）给药后，Zolgensma 将 SMN 基因的一个功能拷贝导入患者的细胞，持续表达 SMN 蛋白来阻止疾病进程，从而长期改善患者生存质量。
同时，罗氏公司正在开发一款口服小分子药物 Risdiplam，这是一种运动神经元生存基因 2（SMN2）剪接修饰剂，开发用于所有类型 SMA 的治疗。目前，该药正在接受美国 FDA 的优先审查，预计近期会获得审查结果。如果获得批准，Risdiplam 将成为治疗所有 3 种类型 SMA 的首个口服药物。
一个适应症，三种药物，核酸类 Spinraza、基因疗法 Zolgensma 和小分子Risdiplam。
从疗效上看，目前公布的临床结果，生存率上基因疗法看起来是最好的，95%都能存活；从患儿翻、坐和站的改善情况来看，小分子和基因疗法差不多，都比 Spinraza 数据要好。
从使用方便来看，Spinraza 需要做骨髓穿刺，确定是 1 型基因突变才能使用；使用 Zolgensma 不需要骨髓穿刺，但必须抗 AAV9 抗体为阴性；Risdiplam 不需要穿刺确定基因型，对三种基因型都适用，对患者有什么限制目前还不确定。
从定价来看，Spinraza 第一年 75 万美金，以后每年 37.5 万；Zolgensma 只需要静脉给药一次，药价达到了史上最贵的 210 万美金，分五年付清；Risdiplam 需要长期服用，目前定价未知。
对于同一种适应症，同时有了三种完全不同的疗法，这在人类疾病的治疗史上是不多见的。同样出乎意料的是，本来是基因疗法最擅长的领域，没想到竟然出现了来自小分子的竞争。无论这几种药物的市场和销售前景如何，对于 SMA 患儿来说都是最大的福音。
可以毫不夸张的说，基因疗法为我们打开了一扇新的大门，我们对疾病的干预手段更加丰富，对健康的认知和理解也会发生颠覆性的变化。同时，我们也面临着一系列伦理和道德的挑战。
▍从罕见病到常见病、从治疗到预防、从健康到增强——我们会走向何方？
CCR5 是一个 GPCR，在 T 细胞上。HIV 病毒要想感染 T 细胞，需要结合这个受体。最开始发现这个基因跟 HIV 有关，是来自于一项流行病学研究。这项研究发现一小部分高风险人群对 HIV 病毒不易感，而该人群中编码 CCR5 的基因发生突变。随后在大规模人群基因测序中发现，在白种人中，大概有 10-20% 的人这个基因缺失了一半；大概有 1-2% 的人群这个基因彻底缺失，而这部分人几乎完全抵抗 HIV 感染。科学家随后发现了 CCR5 的功能和在 HIV 感染细胞中的关键作用。
CCR5 是一个膜蛋白，既可以用小分子，也可以用抗体来阻断，都可以阻止HIV 病毒的感染。2007 年，辉瑞公司开发的小分子 CCR5 拮抗剂 Maraviroc 获批上市。预计今年，CytoDyn 公司开发的抗体药物 leronlimab 可以获得 FDA 的批准。
在进行药物研发的同时，医学界一直有一个大胆的想法，能不能给艾滋病患者移植 CCR5 缺失的供体血液，从而达到治愈 HIV 的目的。这就要说到第一个和第二个「柏林病人」。由于第一位患者是匿名而且信息不全，我们主要来看看第二位。
2006 年，一名 40 岁的德国白人男性患者 Timothy Brown 住进了当地的一家医院，被诊断为急性粒细胞白血病。同时，这名患者在 10 年前已经确诊被艾滋病毒感染，一直在使用抗病毒疗法。他的医生 Gero Hütter，安排他接受来自于 CCR5 缺失的捐献者捐赠的骨髓进行移植。这样骨髓移植成功后，这个艾滋病毒感染患者体内的T细胞上的 CCR5 也会缺失，是不是就可以抵抗艾滋病毒了呢？
非常幸运，这样的供体被找到了，Timothy 先后接受了两次骨髓移植，2007 年一次，2008 年一次。Timothy 在第一次移植的那天就停止服用抗逆转录病毒药物。第一次骨髓移植后三个月，体内 HIV 迅速下降至无法检测的水平，而他的 CD4-T 细胞计数却增加了。截至 2011 年，布朗仍未恢复抗逆转录病毒疗法。尽管有争议，Timothy 被认为是第一位实现了功能性治愈的艾滋病人。
当我们有了基因疗法这个全新工具，人们便开始希望复制「柏林病人」的成功。如果把艾滋病人的T细胞进行改造，把 CCR5 这个靶点给沉默掉，是不是就可以治愈 HIV 了呢？一家叫 American Gene Technologies 的公司，开发了一款基因疗法 AGT103。原理是把病人的T细胞分离出来，用 AGT103 把CCR5 这个基因沉默掉，体外培养后再回输病人体内。这样病人的T细胞表面就不再有 CCR5 这个受体，也就不会再被 HIV 感染。和「柏林病人」一样， 这样就可以实现真正的治愈。目前，这个药物正在开展临床实验。
既然有这样大胆的想法，就难免会出现更疯狂的事情。这就是 2018 年底闹得沸沸扬扬的「贺建奎事件」，即直接在胚胎层面做了编辑，把 CCR5 这个基因敲掉，希望从此这个胎儿再没有被 HIV 感染的风险。当然，这个事件在全世界范围内引发了巨大的伦理挑战。
浙江大学生命科学研究院王立铭教授，把基因编辑比作「上 帝的手术刀」。最近恰好重温了 1997 年的好莱坞影片，Gattaca（千钧一发），讲的是一个没有做过基因改造的「自然」人文森特，借助基因优秀却意外瘫痪的杰罗姆的身份，实现自己漫游太空梦想过程中的一系列遭遇。
如果，「贺建奎事件」只是一个开始，在我们拥有了「上 帝的手术刀」以后，可以许个愿，让我们自己和我们的后代变得更美丽、更聪明、更长寿，这对人类这个物种来说，到底是拥有了梦想成真的阿拉丁神灯，还是打开了无法控制的潘多拉魔盒？
本篇总结
1，药物研发经历了从小分子、蛋白药物到核酸类药物，到今天已经开启了基因疗法时代。
2，小分子和短肽、抗体类药物作用的「靶点」是蛋白质，调节蛋白的功能；核酸类药物作用的「靶点」是mRNA，调节蛋白的表达；基因疗法药物作用的「靶点」是DNA，不仅可以改变蛋白的表达，甚至还能够可遗传地修改蛋白的编码序列。
3，基因疗法从因果关系强的罕见病做起，将会逐步拓展到多因素常见病的治疗和管理中。
互动思考
Q：在基因疗法领域，平台型公司还是产品管线公司会有更好的发展前景？
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一
美国疫情到现在也还没摁住，每日新增人数眼看着稍微下来了点，但一个不小心还是会超过2万。如果说是世界上有什么国家是真的被新冠病毒困得缠绵病榻，那非美国莫属。
这必然会导致经济运行模式产生变化。宏观层面的变化我们已经看到了，无限量QE和失业/中小微企业扶助这一类权变的政策上得很快；在微观层面，则是美国人的消费明显降低，已欠账款的坏账率提升，居民个人储蓄率也逐步上升了。
这是一个异常现象。毕竟在我们这代人的认识里，美国人就是不愿意存款的，提前消费才是美式生活方式的精髓，而傻乎乎地存款似乎是一种神秘的东方宗教仪式。
这还要拜我们这代人在《政治与经济》中学课本上看到的那个中美老太太对比的故事所赐。故事里的中国老太太存了一辈子钱终于买上了自己的新房，而美国老太太还是个大姑娘的时候就已经住进了大house，临死前把贷款还清，享了一辈子福。
后来这个寓言还有了衍生的叛逆版本，说每一个享福的美国老太太背后都有一个认真存款的中国老太太维系着银行系统的收支平衡。仿佛爱存款的中国人民已经成为了全世界消费主义的坚强后盾，让不少一个月只能存500的人体验到了当救世主的快乐。
现在我们都知道了，这两个故事都是编的。但也不能说故事就一点影儿都没有。
在1980年代以后的几十年里，如果只看美国的个人储蓄率这一项，你的确会发现这个国家好像没有存款的意识。
举个不近不远的例子，2017年美国劳工统计局年报显示，当年美国家庭户均收入（税前）为73573美元，户均消费60060美元，两相一减为13513美元。这还是税前的节余，把个税交了，再做点慈善，一年多不下几个钱，储蓄率自然高不了。
但再使劲想想你会发现这事有点不合逻辑。
美国在发达经济体里是一个典型的低福利国家，在教育医疗社会保障等领域，比起欧日都要逊色许多。别的不说，美国大学生上学是要付学费的，只是比外国学生便宜点，但一年也要一万美元出头，这教育负担其实比中国大学生都重。
国家管的事不多，老百姓真就放心一个个经济裸奔？
当然不是这样的，美国人虽然心大，但基本的求生欲还是有的。自从08年次贷危机以后，美国的储蓄高峰期就来了，2012年居民个人储蓄率一度高达9%，后来略有回调但也没有跌太多，始终在8%左右。可见危机确实会让人产生存款的欲望，美国人也不是当年吴下阿蒙，而变得会存钱了。
另外，美国还有一种隐形储蓄，是中国人所不熟悉的，也就是商业养老保险。这一项的正式名称叫做个人储蓄养老保险，在美国人正式退休之前以支出的形式存在，但它事实上也是一种储蓄，面向所有70岁一下有收入人群开放，70岁以上的老人就可以开始取钱了。
两项加总，在疫情开始之前美国的居民个人储蓄率至少在10~12%。
二
那么“爱存钱”的中国人会比老美好很多吗？这完全取决于你选择了什么样的口径。
目前统计居民储蓄率一共有三种口径：
第一种是国民储蓄率，包括了居民储蓄、企业储蓄和政府储蓄，在中国这个数字是45%+；
第二种口径是居民储蓄增加额/可支配收入总额，也就是全国人民今年存了多少钱除以全国人民的年收入，在中国这个数字是12%+；
第三种口径是居民储蓄增加额/GDP，也就是全国人民今年存了多少钱除以今年的国内生产总值，会比口径2更低，在中国这个数字是5~6%。
我不知道你是怎么想的，反正我认为只有口径二是唯一能真实反应居民储蓄率当下情况的数字，和美国人统计居民储蓄率的口径也统一。而拿口径二的结论和美国相比，中国人并没有显得更“爱储蓄”。
至于口径一，是很多自嗨学者喜欢用的数字。但把企业和政府储蓄都算上，到底能反映出什么居民储蓄来？国民储蓄卷包会一起和其他国家的居民个人储蓄比，这不是欺负人么？
如果你承认中国的居民储蓄习惯好，那么也得承认美国人现在也是一个擅长储蓄的民族。至少从数字上看，美国的居民储蓄并不是很多媒体所描写得那么糟糕，他们不爱储蓄的刻板印象可以消除了。
但正如中国有自己的国际一线都市和连片贫困区，国情不可一概而论一样，美国见高的国民储蓄也不是平等的。目前美国经济学界的主流观点是，这种高储蓄率是财富集中的副产品，而不是国民收入普涨的结果。
这也很好理解，对于那些站在财富顶端的超级富人来说，赚钱总是比花钱快，优质的投资项目也总是不够用的，多出来的钱就只好存起来。而一个富豪存1000万，就能与1000个零存款的流浪汉“平均”出一万的存款来，居民总储蓄率就这么被拉高了。
真实的情况是，富豪在一千万一千万地存，20%的赤贫家庭连400美元的救命钱都攒不出来。
造成这种现象的原因有很多，但这更多是属于福利经济学和资本主义批判的内容，我们这里就不多展开了。
总之一个老生常谈的论点是，人类获取能量和信息的方式都没有质变的情况下，劳动回报率会逐步低于资本回报率，资本之间又会相互兼并，连减税都变成了劫贫济富人，马太效应越来越明显。最终结果就是中产阶级一撕两瓣，贫富对峙格局形成，所有统计口径中的算数平均数都变成了笑话。
先别急着笑。美国的贫富分化对美国和世界都不是个好消息，它其实是一头已经狂奔了至少20年的灰犀牛，疫情只不过是推了这头犀牛一把，让它直接骑了所有人的脸。
三
如果我们把一个社会中的人群按照财富占有值分成富、中、贫三个档次，你认为他们中对消费环节拉动最大的是谁？
答案是中产阶级。富裕人群可能会买一辆保时捷，但这辆跑车对汽车产业链的拉动价值远远不如100个中产家庭各买一辆别克。当然这里的中产定义其实很宽泛，不一定要是广告里那种油头粉面的成功人士，能在县城里开个生意兴隆的理发店，也就算是中产了。至于穷人，出门靠电三蹦子，贡献也比较有限。
以上是汽车领域，但几乎在任何一个消费领域中，中产阶级对产业链的贡献都是最大的。他们的收入足够负担试验性的产品，又对价格比较敏感度，能促进技术改革和产能换代。这也是为什么几乎所有的消费品都在设法做中产的生意，豪华品牌要下沉，低端草根想做高形象，背后的瞄准的都是中产钱包。
可以说，一个消费主义社会的闭环，靠的就是足够规模的中产。
这群人在美国经济里扮演的角色尤为重要，因为美国就是一个靠消费拉动的国家，三驾马车里“消费”一项对其国民经济的拉动贡献达到了6成。美国中产阶级近年来一直都在慢性死亡，这也意味着“消费”马车减速。
疫情之下，中产的消费信心则受到了进一步的打击：
今年3月的数据，美国居民储蓄率已经达到了13.1%，是自80年代以来的新高。4月数据还没有出来，但人们普遍认为随着疫情延续，储蓄率还会不断攀升。
与之匹配的，是消费严重萎缩。信用支付巨头VISA在美国4月的支付量暴跌31%；纽约联储也报告了前所未见的高坏账预期，4月错过最低债务偿还的概率飙升到16.2%。居民的个人消费在疫情重压下的经济停摆、高失业率中，已经濒临崩溃了，只能诉诸储蓄以求自保。
这储蓄率一上去，再想下来可就难了。以美国对疫情的控制能力来看，可能一直到疫苗出现之前，消费都不会显得太积极。而在美国这样一个消费强国，所有个人部门的消费降级，最终都会明显对国家经济账面造成影响，恶性循环的巨轮开启。
今天的主题是“成熟企业进入新业务的常见误区”。在我们的咨询实践当中，很多体量做到很大的企业，很成功的企业，或是已经做起来开始顺风顺水的企业，都有一些进入新业务但是经常不成功的现象。这个现象背后的原因是什么？我思考了常见的两个方面八个误区。其中，1~4是战略层面容易出现的误区，5~8是管理层面容易出现的误区。
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一、战略层面的误区
1. 成功经验模式化
既然是成熟型企业，过去已经取得了成功，一般会把过去的成功经验总结成为一个模式。但是这个模式被泛化了，实际上没有找到过去成功的真正的底层规律。它是总结了一些成功的东西，然后四处复制，自然是容易出问题。
2. 成功经验惯性化
这个问题和第一个问题看起来类似，但是不完全相同。
最近这几年，中国整个产业背景发生了一个转折。以前是风口期，现在是存量期。风口期和存量期，企业进入新业务的决策方式是完全不一样的。
在风口期，你就是要快，要有洞察力、决断力、魄力，赶紧进去抢机会，而且那时机会几乎就在眼前摆着。只要你看到了一个新的机会，只要你进去了，立竿见影就能赚钱。那个机会是浮在上面的，是吹开一层落叶马上就能看到的机会。
现在是存量期，你的决策方式应该是找更多的时间去研究，然后慎重地做决策。因为现在的机会是在地下，在“地下三公里”，你要在深入研究客户的基础上去创新。很多成功的企业，尤其是第1代成功创业的企业家，往往这个时候犯了一个毛病，把过去在风口期的那种决策习惯，带到了存量期。
从而一味的相信自己过去的成功经验——我过去靠的是洞察力，是魄力，就是决策快。一听别人讲，感觉是个机会，啪，就决策去干。机会根本没有研究清楚，客户没有研究清楚，竞争也没有研究清楚，一去干就发现是个坑、是个陷阱。
以前我也有客户存在这方面问题。当有人讲某某新业务的时候，他一听这个模式挺好，马上武断决策，好，就这么干。但是，他忘了现在这个时代变了，决策要慢一点。因为机会不是那么直接了。过去什么都缺，建一个发电厂，只要上网马上就能赚钱；建一个钢铁厂，产品马上就能卖出去，供不应求；房地产只要拿到了地，就起来了，就意味着成功。
现在浮在地表层的机会，没有了，你是要掘地三尺找机会。所以决策的方式必须不一样，要从凭感觉，到凭感觉+研究。
3. 多元化与伪多元化
这么讲不是在绕口令，因为中国有很多多元化发展的集团，我认为其实是“伪多元化”。他们不是多元化发展，而是一直在寻找主业。为什么这么讲？很多企业的多元化，是因为没有找到主业，都是投机，做机会，看似是多元化的过程，走进了很多扇门，仿佛路路通，但是却始终没有一个能够形成强竞争力的主业，没有一个是在整个产业能够做到数一数二，或者是做到在全球有能见度的。
他的问题出在哪里呢？是投机思维形成了惯性。尽管他在寻找主业，但还是投机思维，要么是没有对产业进行认真的分析，要么是抓到机会时，却把所有业务当成一堆锅，柴火分开烧，都烧了个温吞水，没有一锅水是烧开的。其实只要他抓到机会，认认真真做，努力深耕，是能够做出竞争力的。
在三四线城市的一些多元化集团当中，这类问题不在少数。其背后最核心的问题，是以投机思维，而不是产业经营的思维去做企业。所以企业以赚钱为大，而不是有把一个产业做到有竞争地位这种远大的追求。
4. 状态/模式与动态/客户价值（现实机会）
这个问题我在第一讲就提及了。就是说企业经常从模式出发，而不是从客户价值出发；从一个成型的状态——系统的模式去做，而不是充分掌握动态，先发现一个突破口，取得成功，然后一步一步地走，从而走出更大的成功。
很多企业搞一个听着很绚丽的模式出来，然后按模式去干。这就有两个问题存在：
一是简单从模式出发，但是客户是谁？为客户带来什么价值？客户愿不愿意买单？这些东西都没有细致地去研究。他把这个模式勾勒出来，自己很兴奋，就开始按照这个模式去布局去干，然后就发现，资源不够，始终没有突破，没法以成功支撑成功。
二是他讲的模式有可能是对的，但是他不知道模式是一个最终的状态，所有的模式都是脚踏实地、稳扎稳打、一步一步走出来的。现在成功的小米的模式、阿里的模式、百果园的模式、绝味的模式，都是一步一步走出来的。
一步一步，以成功支撑成功，形成生态链。
以小米为例。小米的生态链是怎么形成的？先是米UI开发，然后变成做手机，雷军的互联网思维在其中居功至伟，第1年300万，第2年700万，手机一下就做起来，小米品牌就形成了。小米原来也不是干这一行的，如果线下去做渠道，投入很大，而且也没有经验，所以通过互联网销售。由小米电商这个互联网入口、互联网渠道，再进一步延伸做小米生态链，做的是什么产品呢？是插线板、加湿器、空气净化器等。
这些东西，为什么能够卖得好？按照我们常规的想法来看，这样做要成功是很难的，为什么小米生态链就容易成功？对比传统的产品营销来看。一个新玩家、一个新产品要成功，最核心的瓶颈是两个。
第1个是品牌。你得让别人知道你，相信你。比如做插线板，你凭什么让顾客买你的而不买公牛的？你要把大家的心智扭转过来，要全国人民来认同你的品牌，按传统思维就是得做广告，就得投入巨大的资源。
第2个瓶颈是渠道。你的品牌有了知名度，要卖出去，要让别人买得到，那就要铺渠道。按传统的做法，你就要在全国开分公司或者办事处，然后去找经销商、代理商，还要去铺货。大家想一下，突破品牌和渠道两个瓶颈，需要的费用有多大？
但是小米生态链就解决了这两个问题。第一，品牌背书了。米字牌，米字牌在大家心目中一定代表着极致性价比、用户体验为中心，米字牌已经在消费者的心智当中形成了这样的地位。第二，渠道赋能。小米已经形成电商渠道，根本不用担心渠道了。
赚钱的不是模式，而是基于现实机会，实现客户价值。
假设企业的模式是正确的，也是一步一步走出来的，这其中第一步的很核心的问题，一定是现实的机会。你要很明确地看到有客户愿意买单，或者是用互联网的思维来讲，他愿意成为你的流量。小米是怎么起步的？米UI是一个前提，把操作系统做出来了，但变现不了，最终变成了小米手机。很明确的指向就是极致性价比，卖给价格敏感型的这些客户。如果小米从生态链开始做，再到米UI，然后手机，铺开模式去做，一定成不了。至少我到现在为止还没见到过用这种方式做成的。
从模式出发，这个误区是我看到企业出现最多的一种。实际上，不是模式让你赚钱，而是客户价值让你赚钱。我米UI成功了，我开始做手机也成功了，我的品牌渠道起来了，然后我以此支撑去做小米生态链，这其中是有节奏的，从0到1，再延伸到2、3。节奏也是一种战略。
从领先的主业向产业内延伸。
再讲一下工业型企业歌尔声学。它是从做手机的耳麦开始，做到全球领先的地位之后，就形成了产业资源，因为耳麦的下游供应商都是手机产业的。歌尔声学紧接着延伸到声、光、电组合，声电器件、光电器件、电子配件及整机类电子产品等的研发、生产与销售，都做起来了。它的产品应用在智能手机、平板电脑、可穿戴设备等等领域，但如果前期它不把耳麦做到领先地位，那么它就没办法形成整个品牌产业里的客户资源。
又如美国江森自控，一家做汽车座椅的企业，最早是做座椅的零部件——海绵、支架之类，然后延伸做整个座椅的零部件，如滑轨等等，然后再延伸做整个车内空间。当然这个过程和企业所处的历史背景是有关系的。
二、管理层面的误区
1. 孵化蛋与下蛋鸡
接下来要谈的是成功企业进入新业务，管理层面容易出现的误区。第一个是进入新业务的时候，企业安排业务单元或者事业部时，我们经常看到的问题。
孵化的蛋与下单的鸡是什么意思？孵化的蛋就是你商业逻辑还没走通的新业务。下蛋的鸡是你原来的老业务，是你的现金流。企业要活着，要靠这老业务获取现金流。
过去，我们经常看到企业把新业务和老业务放在一个事业部里面。比如有的企业做电能表，主业一年几十个亿，他后面进入的软件，也放在这个公司，由同一个人来负责。再如，一个零售连锁企业，在互联网出现了以后，做互联网，做电商，但是他把电商也和原有的业务放到一起，由同一个人负责来做。
我问一下大家，如果我们把原有的主业——现金流方面的下蛋鸡，和一个孵化蛋的新业务放一起会产生什么样的情况？
第1个情况，新业务99%做不成。为什么这种情况下新业务不容易做成？当我们把产生现金流的主业和待孵化的新业务，让同一个负责人管，他一定是习惯于做确定性的擅长的事情。
原来的主业，因为商业逻辑已经走通了，每年的销售收入、利润、现金流，都是从主业来的，这是确定性的。新业务还没有实现0~1的突破，未来能不能有收入、有利润，他是不知道的，而且还不断地投钱进去。那么负责人一定倾向于做熟悉的业务，做看得见的业务，看得见有收入增长，有利润回来，有现金流回来。他的精力一定不会放在不确定性的新业务上。
第2个情况，年底了你还不好追究责任。到年底，新业务没做起来，他说老业务我要花精力；老业务在下滑，他会说新业务占了我的精力；都没做好的，他说我分心，一心不能二用。总之怎么讲都有理由的，你就不好追究他的责任。
所以一定要把下蛋的鸡和孵化的蛋分开。新业务一定要变成独立经营单元，千万不要和老业务放到一起。
但是为什么经常有很多企业要把这两个放到一起？无非是这几个原因。第1个原因是认为老业务可以赋能新业务。但是赋能不是这种赋法。第2个原因是共享资源，降低成本。比如说总部不需要招人了，人力资源不用招人了，财务也不用招了。看起来节约了其实最后算总账是亏的，而且可能会失掉重要的市场先机。第3个很核心的原因是，没有领头人，那么原来这个业务老总水平还不错，就让他一起来负责。没有领头人，宁可先不做新业务。
2. 长期投资与短期业绩
管理层面上，需要处理好集团与事业部之间的关系，或者说，一定要搞清楚长期投资与短期业绩的关系。
我就举一个例子，索尼。索尼公司前常务董事天外伺郎，写了一篇文章，名为《绩效主义毁了索尼》，认为导致索尼竞争力下降的主要原因，是自1995年开始推行的绩效主义主导下的业绩考核。当时索尼的CEO是一个美国人，实施了美国绩效导向的考核。正好那一段时间，三星后来居上超越了索尼。美国来的CEO搞了绩效导向，搞了考核，因此毁了索尼，真的是这个原因吗？
这个说法是不对的，或者说是没有点出本质。众所周知，很多时候我们讲管理，绩效考核是很重要的内容，会讲怎样把绩效管理做起来，把考核做起来。我看了那篇文章，也做了相关的研究，发觉真正的问题不是在这儿，而是组织的角色定位出了问题。
索尼集团下面有各个事业部，各个业务单元，但是长期的投资和短期的业绩全部压给事业部了。如果说把长期的技术、共性的技术，放到事业部来做，把有收入和利润的业务，也放到事业部来做。事业部会怎么做？他一定把精力倾注在应用层面，倾注在能够直接在市场转化收入的这些产品方面，他的资源、他的精力，一定不会放在对未来的投入、对长期的投入、对核心技术的投入。因为不确定性太大了，看不出来未来能不能形成销售收入，他本人的业绩也看不出来。
正确的做法是，集团应该负责前沿的研究、公共的平台、核心的技术，直白地说，就是看不到业绩回来的，有可能投了好几年根本上不了市。事业部承担的是应用型的，能够直接转化到市场去打仗，能够变成业绩的业务。当事业部把主要资源、精力配置在短期业绩上，这个时候就牺牲了未来。
索尼的问题就在这里，不是考核毁了索尼，本质原因是管理层面上组织的角色定位不对。长期投资与短期业绩都压给了事业部，然后再考核事业部的收入和利润，只顾眼前牺牲未来，时间一长，索尼在技术上落后了，三星就赶超了索尼。
3. 职业经理人与准企业家
企业在选人做新业务的时候，一定要选准企业家，而不是选一个职业经理人，哪怕他运营做得好，管理做得好，或者说他过去在大企业干过，资历好。我不是反对这种运营做得好的人，或者在大企业做过的人，我也不是说这样的人一定不适合做新业务。只是新业务往往面临着非常大的不确定性，而习惯于成功的人，却很难面对新业务的失败，甚至再失败。
我要说的是，给新业务选人，出发点不是看经验看资历，而一定是选准企业家。职业经理人是靠业绩、靠资历吃饭，准企业家靠的是格局、认知力、担当、勤奋、必达目标这些特质。
关于准企业家的格局，上一讲已经讲过，就不再赘述了。准企业家还有一个重要特质是认知力。管理是四分专业六分艺术，要做好需要有悟性，认知力就是一种悟性。这样的人有发现本质、洞察本质的能力，能够一切从目的出发，从实际出发，有经营意识，能够找出真正的问题，能够发现规律、总结规律、穿透本质、抓住关键。准企业家一定是敢于担当，而且勤奋的人，具有必达目标的激情。像华为的余承东，非常有激情，敢于担当。另外，准企业家有战略性经营能力，而不仅仅是目标管理能力。
以上是新业务选人用人的时候，应首要看重的最底层的核心的素质。此外还要看的是他有正儿八经打过仗的经历。这两个很重要。关于“打过仗”，可能有人会提霍去病，很厉害，一出征就建功立业，以为不需要打过仗也可以这样。汉武帝选霍去病作为卫青之后的大将，很年轻，17岁就挂帅了。他看重了霍去病的素质，不是说没打过仗也行的。霍去病在自己带兵出征之前，已经跟舅舅卫青出征过两次，也就是说，实战他也历练过，不然再聪明，没有场景感，在实战当中也不知怎么玩。另外汉武帝也非常赏识他，和卫青他们讨论很多重大决策的时候，霍去病是在旁边参与的角色之一。
4. 侦查兵与阵地战
进入新业务之后，如果要把商业逻辑走通，实现0~1的突破，那么在走通之前，一般是要用侦察兵的模式来做。
你不要搞大部队，因为逻辑还没走通，主战场还不清晰，一群人在那儿无仗可打，闲着无聊。有些企业在这方面也犯毛病，新业务0~1还没突破，就开始招一大堆的人。部门设置齐全，业务还没做到，官僚就开始出现。
这个阶段要人员精干，而且安排人的时候要聚焦在业务层面，包括研发、市场、营销，或者更简单，只要研发和营销。其他的可以共用总部资源。
只有把逻辑走通了，或者一开始你就想透了，主战场很清晰，这个时候采用大部队的做法，招大量的人，然后到全国去开始布局、去扩张。
三、小结
综上小结一下，一个成熟的公司进入新业务，需要预防战略层面的失误和管理层面的失误。
战略层面：
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一要避免成功经验模式化，不要以为一个模式一招鲜，可以天下无敌，实际上是没有找到或没有总结到真正的规律，或者没有明白是有适用条件的。
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二要避免成功经验惯性化，时代变了，角色风格必须要发生改变，过去是那种大开大合，靠魄力决策，现在一定要充分论证。
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三要克服投机思维，避免业务很多，却没有一个是主业。
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四要避免只看模式的表层或者最终状态，要能抓住客户价值所在，脚踏实地，动态调整，一步一步以成功支撑成功。
管理层面：
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一要避免把下蛋鸡和孵化蛋混杂。新业务一定要变成独立经营单元，避免和老业务混杂不清，贻误市场先机。
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二要避免组织角色定位不准。要把长期投资与短期业绩分别压给正确的角色，既要眼前发展，更要未来长远。
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三要避免的是，给新业务选人只看资历、看经验、看有没有大企业干过的经历。我们要用准企业家型人才。有的企业甚至安排一些新人，一些所谓需要安排的人，想着反正新业务还没做起来，让他们去搞一搞，能够闯出来就好，闯不出来算了。这是绝对错误的，你何必这么干，不是浪费钱吗？
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第四是在团队的配置当中，如果0~1还没形成，一定用侦察兵，要人员精干，重在聚焦于核心的业务层面。
这一讲的分享到此结束。
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问答环节
问题1：很多新业务从老业务里面孵化出来了，什么时候可以切分？
答：如果新业务还是在老业务里面，说明它还刚开始，还不是个业务，可能相对原有的业务它是一个新功能。所以我不叫它新业务，而且你也不会考核它的收入。
举个例子。有些企业有物流，原来就是个职能部门，配合原来的业务。像美的家电，它的物流原来就是家电大业务上的一个职能部门。如果你决定要把物流变成一个独立业务，甚至一开始就只是内部进行独立核算，这个时候这个业务就独立了。你要考核它的收入，考核它的利润。如果它要面向社会去经营，你还要考核它在公司以外的收入的增长。这个时候你再把它和老业务放到一起，反而会出问题了。
所以新业务还在原有业务当中，那它还只是一个职能。一旦你决定要把新业务当作是一个业务的话，是要尽量独立运营核算。
问题2：新业务，何谓新？
答：新业务的“新”是相对于原来的业务来讲的。比如刚才举到的美的，原来就是做家电的，物流量很大，我把物流独立成为一个物流公司。又比如原业务中有些零部件，我延伸出来做个零部件的公司。新业务是相对于原业务延伸到新的领域，不一定需要新技术。
问题3：新业务或者新业务中的某一个产品线，在推进过程中难免犯错或是偏离既定轨道，怎样止损？或者说决定取舍的核心指标是什么？
答：这个问题用我在第一讲提的三个概念就能解决。第一，战略方向；第二，战略逻辑，或者叫商业逻辑；第三，战略行动。在一个业务的试错过程中，你一定要复盘。做得效果不理想，或者是假设可以做得更快，或者出现错误和偏离轨道的这种情况，怎么去判断？就用这三个概念来判断。
首先判断方向对不对，也就是判断增长点。比如方向是不是高速增长的？判断出是风口期，行业高速增长，我们一定要做这个方向。又比如这个行业有很大的痛点，只有把痛点解决了才会有机会，或者是说没有其他路可走，我们一定要沿着这个方向，做到足够的优势，足够的亮点。判断方向是对的，就不要去怀疑，一定要躬下身子干。
再判断商业逻辑、战略行动的问题。增长点明确了，商业逻辑就是想明白如何实现增长。这两者我们要结合起来考虑，到底是商业逻辑有问题，还是战略行动有问题。如果战略行动没问题，大家都很有执行力，在执行既定的策略，都做得很好，但是没有效果，这个时候就要反思商业逻辑：对客户有没有研究透？对竞争有没有研究透？定位对不对？价值主张对不对？独特点对不对？策略对不对？这就是商业逻辑。如果战略行动有问题，大家没执行，那么我们复盘最主要是解决战略行动的问题。比如要不要换人、怎样明确纠正行动的策略等。
我们对新业务做判断的时候，这三个概念非常重要。我为什么区分这几个概念，因为现实当中，很多企业在犯这个毛病，不会找问题。一出问题，就说是执行力的问题；或者马上怀疑是方向有问题；或者是方向没有问题，行动也没问题，就迷茫了，实际上是商业逻辑没想透。但是找问题的过程大家又要相互扯皮。所以用战略方向、战略逻辑和战略行动，去区分去复盘，会找到真的问题。
简单来说，如果战略上觉得有成功的可能，就要饱和攻击，一定把它做成。如果成功的条件不具备，比如缺个企业家，老板又没时间，甚至老板去做也不行，或者是做法错了，你们自己就要判断这个事能不能做成。如果是一个鸡肋，做不成，我认为你就果断地该砍就砍，哪怕是壮士断腕，也还是要砍掉，就像炒股，该斩仓的时候要斩仓。如果方向没问题，增长也可以，那就要结合具体的业务来判断。
问题4：阿里的“小前台，大中台，强后台”怎么解释？
答：坦率讲，我还没有细致去研究过。但是现在有很多这种生态型组织、平台型组织，包括事业合伙人机制。对此我们要从本质上去理解它。
去年TCL跟我讲，他们要做平台型组织，觉得新模式新概念代表前沿。我当时就讲你们不需要做平台型组织。他们问我：为什么美的可以做，我们就不能做了？我又反问，你们的组织和美的的组织到底有什么区别？从本质讲是没有区别的，所以该怎么做还是怎么做，只不过用了平台的概念而已。美的所谓789，只是用了概念，更为精炼，更为上口。
当然平台型组织是有的。一种是我经常用蜂窝型来讲的，比如前面有一堆小前端的连锁型企业，像中环互联，线下有许多门店，后面有个大平台，做营销的支撑、IT系统的支撑、人力资源的支撑。
还有一种平台型的，像小米、百果园，我称之为“制高点+分布式终端”。比如小米，占据产业的制高点——品牌和渠道，形成绝对的优势，然后做生态链的时候，对生态链的企业进行赋能：品牌赋能+渠道赋能。再比如百果园，是通过终端——4000多家线下门店和5000万的会员，对上游赋能，上游的果品通过这些终端就能够很快地卖出去。
百果园发展了两大品牌，一个是渠道品牌，一个是产品品类品牌。它通过参股，有了自己品牌的水果，包括苹果、西瓜、李子，等等。百果园另外一个制高点，是整个供应链。它通过参股控股，渠道已经拓展出去，形成了品类品牌+仓储配送这个体系和制高点，赋能它的渠道。
所谓中台，是数字化系统，是从阿里开始做的。我对百果园比较熟悉，就以它为例。百果园的中台是个什么概念呢？如果每一个前端有很多种应用，每个应用开发一次，就很麻烦。所以在中台就有很多工具软件，比如收银软件，无论你在门店还是其他地方收银，都是用这个工具。中台把通用的工具变成一个工具包，然后根据前端应用，在工具包帮你选组合，从而提升开发软件的效率，解决整个系统的问题。
总而言之，平台也好，中台也好，我们还是要追问它的本质。理解了它是在解决什么问题，才能够理解所谓的前台、中台和后台。
问题5：新业务只是借助于某种外部因素，没有真正的核心竞争力，还是投机性的，属于公司内部人员不和才单独出来，所以人员分工就特别杂，目标不是很明确，该怎么办？
答：首先要判断它是不是你们的战略性业务。所有的核心竞争力都是做出来的，你不能说做个新业务一定要具备核心竞争力。也需要判断未来的增长空间，以及容不容易成功。
听你所说的情况，应该只是一种人事的安排。如果是这样，最好的做法是，公司一定要限制资源的投入，然后出来负责的人，可以利用原有的主业，也可以给他一些生意。然后公司也可以投一点启动资金，让这帮人作为股东，甚至让他们占大股。新业务做不好，让他们自己真正去负责。
切忌让这个单独的新业务演变成一个黑洞，不断往里面砸钱，招人又干不成。
我所说的，仅供参考。
问题6：新、老业务是共同市场，我们是否可以用高级别经理重点关注新业务并加大考核权重？
答：我建议不要这么做。可能你们有现实的情况，比如确实缺人，没有一个有企业家担当的人。如果你一定要放在一起，那就稍稍过渡一下，真正要做还是得把它分出来。
过渡期间，责任一定要明确，主管领导可以协同，但一定要有人对新业务承担整体责任。另外，既然是共同的市场，这其中一定会存在交叉销售的问题，类似于我负责我的业务，但是我可以为你带来业务，那么针对性的激励机制要设计好。
这种情况，一定要选对人，要花时间去选将军来负责新业务，同时也要相信年轻人。最核心的是要有一个将军对新业务负整体责任，如果人不对，你怎么考核也没用，怎么激励用处也不大。
问题7：怎么衡量新业务走通了，什么时候开始着手投入更多的资源？
答：一个新业务，首先要判断它的趋势。我经常问客户，你们这个业务，整个市场空间有多大？未来是个什么趋势？比如说每年都会有5000亿，而且每年都有20%的增长；或者是今年5000亿，明年1亿，会增长10年。这是对趋势的判断。
一个新业务走通，有三个特点。一是一定要产生收入，而且收入在不断地增长，就是说，确确实实有客户愿意为它买单。第二，这个业务的客户量的空间还很大。第三，具有可持续性。
根据产品或者是服务的定位，有人愿意买单，业务突破了，收入在快速增长，这就说明它已经走通了，我们可以开始复制，加强力量，投入更多资源。举个例子，我在某一家企业讨论并且形成一个新的业务的商业逻辑，它可以每一个省都做，但是我会建议它先在本地省去做，大家愿意买单，同时在做的过程当中，它业务运营的这种流程也形成了，可以去复制了。我觉得这就叫做通了。
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